想象一下，你正经历无法解释的神经系统症状：麻木、视觉障碍、疲劳，却在数月甚至数年内无法获得明确诊断。非特异性神经系统症状使诊断变得困难，因为尽管现代成像技术发达，许多神经系统疾病仍缺乏可靠的分子生物标志物。
慕尼黑工业大学附属医院神经病学部主任伯恩哈德·赫默（Bernhard Hemmer）解释道：“多发性硬化症（MS）等神经系统疾病的诊断依赖于磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析的结合。MRI可显示脑和脊髓的炎症变化，而CSF则反映神经系统的慢性免疫活动。通常这种组合能提供可靠诊断，但在个别案例中鉴别诊断极具挑战性。这可能导致冗长且可靠性较低的诊断过程，并伴随不确定和延迟的治疗决策。因此，我们需要新的生物标志物来更准确地区分各类疾病。除诊断挑战外，预测疾病进展特别是残疾累积情况以指导最佳治疗，仍是MS领域尚未满足的重大需求。”
脑脊液蛋白质组学研究覆盖多种神经系统疾病
为寻找新生物标志物，慕尼黑工业大学MS研究专家伯恩哈德·赫默和克里斯蒂安·加斯佩里（Christiane Gasperi）与蛋白质组学领域世界权威马蒂亚斯·曼（Matthias Mann）展开合作。马克斯·普朗克生物化学研究所所长马蒂亚斯·曼解释：“我们实验室数十年来与同事共同开发了基于质谱分析的蛋白质测量技术。如今我们能可靠准确地检测体液中的蛋白质。但长期以来，研究者仅能测量数十至数百个样本，且仅限体液中浓度最高的蛋白质——这些蛋白质往往并非最佳疾病标志物。为取得突破，我们整合了质谱硬件、软件和样本处理的最新进展，并优化了脑脊液分析流程。”
本研究分析了5000多例涵盖多种神经系统疾病患者的脑脊液样本。研究第一作者、蛋白质组学博士后研究员雅各布·巴德尔（Jakob Bader）表示：“蛋白质组学旨在通过测量所有或尽可能多的蛋白质来表征生物系统。本研究必须覆盖尽可能多的蛋白质，以提高在分析中测量并最终发现真实疾病标志物的可能性。这种蛋白质组学方法的巨大优势在于无需预先知晓标志物身份，从而避免了耗时数年的逐个筛选候选标志物的研究过程。”
这种蛋白质组学方法的巨大优势在于无需预先知晓标志物身份。
雅各布·巴德尔 马克斯·普朗克生物化学研究所
为避免将个体间的随机差异误判为疾病标志物，必须纳入足够数量的患者样本。同样，只有并行比对多种相关疾病，才能确定某标志物是否具有疾病特异性。“突破性进展在于同时实现两大目标：分析数千种蛋白质的同时，研究数千名患者涉及的多种神经系统疾病。”雅各布·巴德尔补充道。
系统分析疾病效应与潜在干扰因素
这5000份脑脊液样本来自广泛神经系统疾病患者，包括中风、脑癌、感染、自身免疫疾病（如MS）等。此外，研究还纳入了因严重头痛接受脑脊液检查但未发现神经系统疾病的患者样本作为对照组。通过系统比对这些疾病与对照组的差异，研究人员识别出共享和特异的蛋白质偏差。
在诊断应用中，蛋白质浓度升高通常无法明确指向单一疾病。研究进一步揭示，与疾病无关的其他因素——如患者年龄、性别，特别是脑与脑脊液间屏障的退化——对脑脊液成分产生巨大影响，这极大增加了疾病标志物的搜寻难度。
针对难诊断型多发性硬化症的生物标志物
为展示蛋白质组学在生物标志物发现中的潜力，研究人员聚焦于MS诊断标志物的寻找——这既是重大医学需求也是极具挑战的任务。医师克里斯蒂安·加斯佩里表示：“约10%的MS患者因缺乏典型标志物——即仅存在于脑脊液而非血液中的寡克隆带抗体——而难以确诊，这导致诊断复杂化甚至延迟。”
她继续解释：“然而，对患者而言，快速明确的诊断至关重要。虽然现有疗法无法治愈MS，但能延缓进展并减少长期残疾。因此及早启动治疗十分关键。同时，这些疗法可能产生显著副作用，治疗决策需要高度诊断确定性。当确定性不足时，治疗常被延迟。因此，MS患者切实受益于依赖明确早期诊断的早期干预。”
为寻找更优标志物，研究人员应用升级版蛋白质组学方法，在MS样本和其他可模拟MS的中枢神经系统炎症疾病样本中测量约2000种蛋白质——这些疾病构成最大诊断挑战。由此鉴定出22种蛋白质组合，其区分MS与其他炎症疾病的准确度优于当前临床实践中脑脊液常规检测参数。克里斯蒂安·加斯佩里评论道：“特别令人鼓舞的是，我们发现了能帮助诊断这种尤其难识别的MS亚型的标志蛋白质组合。”
诊断时即可预测疾病进展
除改善诊断外，本研究还解决第二大挑战：部分患者多年保持相对稳定，而另一些患者残疾累积更快，或从早期常见的复发缓解型病程转变为残疾持续累积的进展型病程。诊断时极难预测患者将遵循何种轨迹，这种不确定性使治疗决策复杂化，并对新确诊患者造成深度困扰。
通过分析数百名MS患者样本，研究人员发现诊断时的脑脊液蛋白质组与多年后的残疾程度相关。此外，这些蛋白质模式还反映了患者从复发缓解型向进展型病程转化的更高风险，以及转化发生时间的缩短。伯恩哈德·赫默解释：“我们的发现表明，未来残疾和病程的关键方面从疾病初始阶段就已反映在蛋白质组中。这证明预后测试所需的生物信息在诊断时即已存在。”
我们的发现证明预后测试所需的生物信息在诊断时即已存在。
伯恩哈德·赫默 慕尼黑工业大学
他总结本研究：“在诊断方面，我们定义并验证了一组聚焦蛋白质面板，可改善疑难病例的鉴别诊断。此外，我们发现诊断时的脑脊液整体蛋白质模式与多年后的疾病发展相关。综合而言，这些发现使我们更接近从疾病初期即实现更精准的诊断和个体化治疗策略。”
神经病学高效生物标志物发现的新路径
马蒂亚斯·曼展望更广阔前景：“蛋白质控制着体内几乎所有生物过程，长期作为最重要的诊断标志物类别。然而，我们可能才刚刚起步。借助本研究建立的方法，我们现在能以空前数量的蛋白质分析大量患者的脑脊液蛋白质组。这一技术进步将改变生物标志物搜寻方式。对大型患者队列的全面蛋白质组分析有望成为发现新优效生物标志物的最高效路径。除MS外，该方法为阿尔茨海默病、帕金森病至脑肿瘤等多种中枢神经系统疾病打开了新前景。”
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