一项最新研究揭示，脑部支持细胞能量生产结构中产生的特定化学信号，可能主动促进痴呆症病理发展。研究人员发现，在小鼠模型中阻断这些信号的源头可降低脑部炎症、保护神经元并延长寿命，为神经退行性疾病治疗开辟了新路径。该研究成果已发表在《自然·代谢》期刊。
我们的细胞内含微小结构——线粒体，常被喻为细胞能量工厂，负责将食物转化为能量。此过程的自然副产物是一组化学活性分子，称为活性氧（ROS）。低浓度时，这些分子对细胞正常通讯至关重要；但过量产生时，会损伤细胞成分，即所谓的氧化应激状态。
多年来，此类损伤被认为与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关，促使临床开展广谱抗氧化疗法试验。威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所神经科学研究助理教授亚当·奥尔指出："但多数临床试验中的抗氧化剂均告失败。"他推测，这些广谱疗法无法在不影响正常细胞代谢的前提下，精准阻断特定来源的活性氧。
由亚当·奥尔与威尔康奈尔医学院前沿额颞叶痴呆研究纳恩与斯蒂芬·斯威德副教授安娜·奥尔共同领导的研究团队决定进行更精确探究。亚当·奥尔先前开发出可抑制线粒体内单一特定位点活性氧生成的方法，由此获得名为S3QELs的小分子抑制剂，能特异性阻断线粒体复合体III位点的活性氧产生。
研究团队首先在实验室培养的脑细胞中展开实验。当暴露于神经退行性疾病相关刺激物（包括炎症分子和阿尔茨海默病标志物β-淀粉样蛋白）时，细胞活性氧水平显著上升。使用S3QELs分子后，团队确认该增量主要源自线粒体复合体III位点。
关键发现出现在星形胶质细胞（星形支持细胞）与神经元共培养实验中：S3QELs仅在星形胶质细胞存在时保护神经元免受损伤。"这表明复合体III产生的活性氧至少部分导致了神经元病理变化。"研究第一作者、奥尔实验室研究生丹尼尔·巴内特指出。该结果指向星形胶质细胞而非神经元本身，是此类损伤信号的关键来源。
为解析信号生成机制，科学家追踪了星形胶质细胞内的分子事件链。他们发现：核因子-κB（基因活性总开关）激活后，会启动线粒体钠钙交换通道（NCLX），进而触发复合体III位点的活性氧产生。这一逐步通路揭示了受调控的特定机制，而非随机化学副产物爆发。
在明确信号源与触发机制后，团队探究了这些活性氧对细胞的实际作用。通过高级技术分析信号对细胞蛋白、代谢及基因活性的影响，发现复合体III产生的活性氧并非造成广泛随机损伤，而是选择性修饰参与免疫与代谢功能的特定蛋白组。这种高度特异性效应出乎意料。"这些机制的精确性此前未被充分认知，尤其在脑细胞中，"安娜·奥尔强调，"这表明特定触发物会诱导特定线粒体位点产生活性氧，进而影响特定靶标。"活性氧信号还放大了星形胶质细胞内数千个基因的活性，特别是炎症相关基因，其中STAT3蛋白是关键中介。
最终，团队在活体动物中验证该通路的治疗价值。研究人员使用模拟人类额颞叶痴呆病理的小鼠模型，在疾病进程启动后给予S3QELs抑制剂。治疗降低了星形胶质细胞活化迹象，抑制了脑内神经炎症基因活性，并减少了tau蛋白的化学修饰（多种痴呆症的共同特征）。长期给药后，小鼠寿命显著延长。该化合物耐受性良好且无明显副作用，研究人员认为其高特异性是主因。"我对这项研究的转化潜力深感振奋，"安娜·奥尔表示，"现在我们能靶向特定机制，精准作用于与疾病相关的位点。"
本研究重新定义了活性氧在疾病中的角色：它们并非单纯的无差别损伤介质，而是复杂通讯网络中的特异性信号分子。过去广谱抗氧化疗法的失败，可能源于关键在于选择性抑制疾病状态下过度活跃的特定活性氧源，而非全面消除所有活性氧。
研究团队计划进一步探索痴呆症相关因素如何影响脑内该信号通路，并调查神经退行性疾病风险基因是否调控这些特定位点的活性氧生成。团队期望将此类抑制剂开发成新型人类治疗药物。"该研究彻底改变了我们对自由基的认知，开辟了众多新研究方向，"亚当·奥尔总结道。
本研究《线粒体复合体III源活性氧放大星形胶质细胞免疫代谢改变并促进痴呆症病理》由丹尼尔·巴内特、蒂尔·齐默、卡罗琳·博拉盖姆等学者共同完成。
【全文结束】
