世界各地的急诊科中，越来越多的年轻且看似健康的患者被诊断出晚期癌症。这些患者的肿瘤之所以长期未被发现，是因为他们不符合典型的癌症患者形象：他们年轻、健康，且没有家族病史。令人担忧的是，这类病例的数量正在上升。对于50岁以下成年人的早期癌症，已有超过十几种癌症的发病率增加，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。
其中，结肠癌（全球第三大常见癌症）的发病率上升尤为迅速。与1950年左右出生的美国人相比，1990年左右出生的人在50岁之前患结直肠癌的可能性是前者的两倍，患直肠癌的可能性是前者的四倍。这一趋势似乎正在恶化，每一代人的风险都比上一代人更高。至少有27个国家报告了类似的趋势。病因一直难以确定。将结肠癌与肥胖、饮酒和缺乏运动等多种非遗传因素联系起来的观察性研究并未发现任何独特的早期发病原因。
新的基因组方法可能会改变这一点。这些方法使科学家能够识别所谓的突变特征，即特定外部因素在细胞基因组中引起的独特变化。例如，烟草和紫外线辐射都有其特有的突变特征。如果在足够多的早期发病癌症患者中发现了相同的突变，就可以认为找到了一个潜在的致病因素。上个月发表在《自然》杂志上的一篇论文提出了这样的突破：早期接触一种常见的肠道细菌可能与早发性结肠癌有关。
为了得出这一结论，由加州大学圣地亚哥分校科学家领导的国际团队分析了来自11个国家的981个结直肠癌肿瘤的基因组。他们发现最常见的突变特征之一是colibactin，这是一种由多种细菌释放的毒素，包括广泛存在的一种大肠杆菌菌株。这种突变在40岁以下患者的肿瘤中出现的比例超过50%，而在60岁以上的患者中不到20%。
通过测序，研究人员还发现了一个令人惊讶的结果：colibactin造成的损伤发生在肿瘤发展的非常早期阶段，并且在特定的触发结肠癌的基因中也有体现。此外，这些突变通常在出生后的头十年内发生。
“如果你在五岁时就受到致癌突变的影响，那么你实际上比正常情况下提前20到30年患上结直肠癌。”该研究的合著者、加州大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov说。
当研究人员进一步分析从大约20个国家收集的儿童粪便样本时，他们发现那些来自早期发病癌症高发国家的样本更有可能携带colibactin的大肠杆菌菌株。尽管具体原因尚不清楚，但一些研究人员认为抗生素使用和剖腹产的增加可能破坏了儿童的微生物群，从而让这种大肠杆菌菌株得以扎根。其他人则担心含有这种细菌的益生菌，目前这些益生菌用于治疗腹泻。
单一致癌突变发展成全面癌症通常需要数年甚至数十年的时间。通常在中年时，各种突变开始累积。但早期的colibactin突变遵循不同的路径。“如果你在五岁时就受到致癌突变的影响，那么你实际上比正常情况下提前20到30年患上结直肠癌。”加州大学圣地亚哥分校的研究作者Ludmil Alexandrov说。意大利都灵大学的Alberto Bardelli（未参与该研究）表示，这种影响类似于遗传性基因易感性对癌症风险的影响。
将所有责任归咎于colibactin可能还为时过早。研究人员发现了另外两种突变特征，这些特征也影响了与癌症相关的基因，并且在年轻患者中更为普遍。虽然50%的这些突变具有colibactin的特征，但70%到80%的突变是这三种特征的某种组合。Alexandrov和他的同事们现在希望确定这两种新特征的原因，尽管还需要进一步的研究来揭示它们各自的贡献。
还有其他复杂因素需要解开。大约三分之一的健康成人携带产生colibactin的大肠杆菌，其中只有少数人最终会患上结直肠癌。今年3月发表在《自然微生物学》上的一项动物研究表明，喂食低碳水化合物和可溶性纤维饮食的老鼠体内，这种细菌大量繁殖；这些老鼠的结肠细胞DNA中colibactin造成的损伤也比喂食其他饮食的老鼠更多。缺乏纤维（为各种有益肠道细菌提供食物）似乎削弱了结肠的保护性黏液屏障。当这些细菌饥饿时，会被破坏这种保护层的病原菌所取代，从而使结肠细胞暴露于colibactin。
另一项由哈佛大学Shuji Ogino领导的研究小组在2022年发表的研究也指向同一方向：在一项长期跟踪健康专业人士的队列研究中，更接近西方饮食（高红肉和加工肉类、糖和精制谷物，低纤维）的人群，其结直肠肿瘤中colibactin产生的大肠杆菌含量更高。其他因素也可能在起作用。许多研究小组正在调查近年来日益增多的微塑料是否也会削弱结肠的保护屏障。
早期发病癌症机制的识别也为治疗提供了可能性。目前正在探索的三条主要途径是：抑制大肠杆菌效应的药物、帮助肠道中有益细菌竞争的益生菌，以及专门感染细菌的噬菌体。尽管这些研究很有前景，但迄今为止仅在细胞培养或实验室动物中进行；潜在的治疗方法不会很快问世。
了解治疗的风险和益处，尤其是在儿童中，也需要时间。为此，Alexandrov的团队正在分析来自约20个国家的儿童粪便样本，以找出这些细菌在携带者中诱导令人担忧的突变的频率。他们还希望在未来五年内开发出能够在粪便中检测colibactin诱导突变的测试。理论上，医生可以利用这些测试识别出受益于密切监测和早期干预的个体。这些测试越早问世越好。
(全文结束)
