逆转溶酶体功能障碍可恢复老化造血干细胞的年轻状态 - 干细胞与抗衰老

逆转溶酶体功能障碍可恢复老化造血干细胞的年轻状态Reversing lysosomal dysfunction restores youthful state in aged hematopoietic stem cells: Cell Stem Cell

环球医讯 / 干细胞与抗衰老来源：www.cell.com美国 - 英语2025-12-02 01:17:58 - 阅读时长2分钟 - 589字

这项发表在《细胞干细胞》期刊的突破性研究揭示了溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素。研究团队发现老化造血干细胞中的溶酶体呈高酸性、受损且功能失调，导致错误处理的线粒体DNA触发cGAS-STING炎症信号通路。通过使用v-ATPase抑制剂抑制过度激活的溶酶体，研究人员成功恢复了老化造血干细胞的溶酶体完整性、代谢和表观遗传稳态，使其体内再生能力提高八倍以上，显著改善了自我更新能力。这一发现为解决老年人造血功能衰退、克隆性造血及免疫系统老化等问题提供了全新的治疗策略，对开发抗衰老疗法和改善老年血液疾病具有重大临床意义，标志着干细胞衰老研究领域的重要进展。

研究亮点

• 老化的造血干细胞(HSCs)中溶酶体呈高酸性、受损且功能失调

• 由错误处理的线粒体DNA触发的cGAS-STING信号传导介导了老化造血干细胞中的炎症

• v-ATPase抑制剂减少炎症并恢复老化造血干细胞的代谢稳态

• 溶酶体抑制改善了老化造血干细胞的移植和自我更新能力

研究摘要

衰老损害造血干细胞(HSCs)，导致克隆性造血、髓系恶性肿瘤和免疫衰退。溶酶体在HSC衰老中的作用——超越其对自噬的被动介导——尚不清楚。我们发现，老化HSCs中的溶酶体呈高酸性、耗竭、受损且异常激活。单细胞转录组学和功能分析显示，使用液泡ATP酶(v-ATPase)抑制剂抑制过度激活的溶酶体可恢复老化HSCs中的溶酶体完整性和代谢及表观遗传稳态。这种干预通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并减弱环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物(cGAS-STING)信号传导，减少了炎症和干扰素驱动的程序。令人惊讶的是，体外溶酶体抑制使老化HSCs的体内再生能力提高了八倍以上，并改善了它们的自我更新能力。因此，溶酶体功能障碍成为HSC衰老的关键驱动因素。靶向过度激活的溶酶体使老化HSCs恢复年轻状态，为恢复老年人造血功能提供了有希望的策略。