亨廷顿病是一种罕见的遗传性脑部疾病，会逐渐破坏神经细胞，导致运动、认知和精神症状不断恶化。这种致命性疾病由亨廷顿基因突变引起，会影响协调能力、记忆力、情绪和清晰思考能力。
尽管现有治疗方法可以帮助管理症状，但目前尚无能够减缓或阻止疾病进展的疗法。越来越多的证据表明，大脑中的慢性炎症是亨廷顿病的主要诱因之一。
现在，佛罗里达大西洋大学的研究人员及其合作者已经确定了一个关键的免疫通路，该通路似乎驱动了这种有害的炎症——并为未来的治疗提供了一个有前景的新靶点。
免疫通路如何工作
在发表于《美国国家科学院院刊》的新研究中，研究人员发现，阻断一种名为cGAS-STING的分子通路，能够显著减少亨廷顿病人源化小鼠模型中的脑部炎症，保护神经元并改善运动功能。研究结果表明，靶向该通路可能有助于减缓疾病进展。
cGAS-STING通路是人体内置免疫防御系统的一部分。其作用是检测细胞内受损或错位的DNA——这种情况可能在感染、压力或疾病期间发生——并触发炎症以保护身体。
该过程始于一种名为cGAS的蛋白质感知细胞内异常DNA，并产生一种名为cGAMP的信号分子，该分子会激活另一种称为STING的蛋白质。一旦被激活，STING就会触发炎症和免疫反应基因。
虽然这种反应对于抵抗感染很重要，但过度激活会导致慢性炎症和细胞损伤。研究人员已将过度活跃的cGAS-STING信号传导与多种疾病联系起来，包括癌症、糖尿病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和其他神经退行性疾病。
先前的研究也发现亨廷顿病患者大脑和细胞中cGAS活性异常高，但其在疾病进展中的作用仍不清楚。
小鼠研究发现
为了进行研究，研究人员在亨廷顿病人源化小鼠模型中从基因上移除了cGAS，并随时间监测这些小鼠。缺乏cGAS的小鼠在运动协调和平衡方面显示出显著改善，包括在运动和步行测试中表现更好。随着疾病进展，这些小鼠也经历了更少的体重减轻。
对脑组织的检查显示，亨廷顿病影响的关键区域炎症水平显著降低。研究人员观察到小胶质细胞和星形胶质细胞的激活减少——这些是大脑中的免疫和支持细胞，在神经退行过程中变得过度活跃。重要的是，这些小鼠也显示纹状体萎缩较少，纹状体是亨廷顿病中严重受损的大脑区域，同时神经元保存得更好。
进一步分析表明，阻断cGAS恢复了与大脑信号传导和细胞通讯相关的更健康的基因活动模式。研究人员还发现了与调节炎症相关的保护性生物活性脂质的增加。
在研究的第二阶段，科学家测试了一种名为H-151的药物，该药物抑制同一免疫通路的下游组分STING。该治疗同样改善了亨廷顿病小鼠的运动表现，减少了脑萎缩并降低了炎症活性。
更简单的治疗策略
"目前的亨廷顿病疗法主要集中在降低亨廷顿蛋白水平上，但这些方法中的许多都很复杂、昂贵且难以规模化，因为它们也会降低正常脑功能所需的健康蛋白版本，"资深作者、佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特科学学院化学与生物化学系副教授Srinivasa Subramaniam博士说道，他也是佛罗里达大西洋大学Stiles-Nicholson脑研究所、David and Lynn Nicholson神经科学研究中心以及分子生物学与生物技术中心的成员。
"我们的发现指向一种可能更简单、更易获取的策略：使用小分子药物靶向cGAS-STING炎症通路。"
研究人员相信，亨廷顿病中的慢性DNA损伤和线粒体压力可能会过度刺激cGAS-STING通路，触发加速神经元损失的有害炎症。
"我们没有直接靶向突变的亨廷顿蛋白，而是专注于阻断似乎驱动疾病进展的主要炎症通路，"Subramaniam说。"令人兴奋的是，这种方法不仅减少了炎症，还在我们的临床前模型中保护了神经元并改善了运动功能。"
该通路还被牵涉到其他神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，这表明它可能在大脑退化中发挥更广泛的作用。
"许多基于基因的疗法很有前景，但仍然极其昂贵且难以广泛提供，"该研究的主要作者之一、Subramaniam实验室的博士后研究员Anuradha Kesharwani博士说。
"cGAS-STING通路靶向的小分子药物可能为亨廷顿病以及潜在的其他神经退行性疾病提供一种更具可扩展性和可及性的治疗策略。"
研究人员表示，虽然还需要进行额外的研究和临床测试，但目前正在开发的新口服cGAS-STING抑制剂的出现，可能有助于加速将这些发现转化为旨在减缓而非仅仅管理亨廷顿病的未来疗法。
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