OOS、OOT、OOC与OOSCOOS, OOT, OOC, and OOSC | Pharmaceutical Technology

医药行业也不免于各种缩写词的泛滥。为了减轻对"失控"（OOC）概念的混淆，本文提出了一些概念和定义供业内参考。

Lynn D. Torbeck

没有任何一位工厂经理希望听到"你的流程失控了"这样的话。该流程可能经过了设计、开发、调试、测试和优化，直到符合验证流程的定义（1）。现在，一个从未参与流程开发的人却宣称它是失控的。这当然不是什么好消息，而且引发了一个问题："失控是指哪方面？"因此，我们需要添加修饰词和定义。

有几种方式可以描述流程失控。可能出现了设备故障或原材料变化。流程可能在财务上失控（即亏损），或者在法规上失控（即违反cGMP规定）。也许操作员由于工作文化问题，没有遵循标准操作程序，从而造成过度偏离和混乱；在过去，管理不善已经导致了多家公司的倒闭。如果我们说流程失控了，就有义务具体说明是哪方面失控。

最著名的失控情况是超出规格（OOS，2）。当在单一时间点收集的可报告结果超过预定规格时，就会出现OOS情况（3）。

这一事件会引发一系列活动，正如OOS指南中所描述的那样。多年来，这一情况已被广泛讨论，业内也已充分理解。

超出趋势

一个较新的关注点是超出趋势（OOT）。当一个或多个在一段时间内收集的可报告结果与历史数据集或统计模型相比，在实际意义层面被确定为不同时，就会出现OOT情况。

OOT发生的原因可能有几种形式。流程可能在平均值上出现突然变化，或出现异常数据点。数据的标准偏差可能增大或减小。数据的总体走向可能逐渐向上或向下，通常称为流程漂移。最后，流程可能上下循环。如果操作员对关键流程参数（也称为自变量或因素）过度控制，实际上会将额外的变异性引入关键质量属性（也称为因变量或响应），从而可能导致循环。

需要注意的是，OOT通常被视为负面事件，但它也可能是正面的。如果变异性减小或平均值向目标移动，那将是有益的趋势。如果稳定性数据在研究过程中没有变化，那将是中性的趋势。这些变化无需达到统计显著性水平就能引发警报并启动响应。

这一概念得到了Matrixx近期最高法院案件（4，请参见第118页的完整报告）的支持。法院认为，变化或差异不必具有统计显著性，就足以证明对数据进行初步检查甚至调查的合理性。因此，OOT被视为一个实际意义问题，而非统计问题。

实际意义和统计显著性的比较已在2010年3月的"统计解决方案"专栏中讨论过，该专栏讨论了统计显著性测试的作用（5）。统计显著性测试的目标是防止我们把只是偶然发生的事情误认为重要。事实上，如果差异或变化在实际重要性或意义方面没有任何价值，那么具有统计显著性实际上并不那么有趣。

Western Electric 8

将统计概念应用于美国制造业的历史通常可以追溯到1924年，当时Walter Shewhart博士在伊利诺伊州Cicero的Western Electric工作时，撰写了著名备忘录，首次描述了统计控制图（或称Shewhart图）。

当时，"控制"一词足够无害，当他和其他人谈论控制限和失控时，并不会引起疑问。在统计控制图的背景下，如果值的模式超过Western Electric 8（WE8）规则中的一条或多条，该数据集被称为"失控"（6）。（注意，大多数公司只使用一两条，最多不超过三条规则，以避免过度控制。）但我们这里也需要额外的修饰词。更清楚的说法是，数据集或流程是"超出统计控制"（OOSC）。

自1924年以来一直如此，现在没有理由改变这种旧习惯。如果有人在统计控制图的背景下谈论失控，我们假设它是超出统计控制。应该指出的是，即使超出统计控制，也有可能始终符合规格。

并非所有流程（例如生物技术）都能轻易地保持一致的统计控制状态。这种情况通常被称为处于"工程控制状态"。在化工和精炼行业，工程控制被更狭义地定义为比例、积分或微分调谐器在流程控制中的应用。

cGMP视角

话虽如此，cGMP仍然要求公司对流程有严格的控制，无论是否统计性的。超出统计控制但符合规格的情况从cGMP角度看是不可接受的，因为生产缺陷产品的概率更高。公司需要持续尽职，提供数据和分析来证明流程正在进入统计控制状态，或提供科学和统计研究来解释为什么无法控制。

总结一下，对于控制图，实际意义和OOT是相辅相成的，统计显著性和统计控制也是相辅相成的。有四种可能的组合，其控制图可以在PharmTech.com/controlcharts上一起查看：

1. 非OOT且非OOSC：理想情况（见图1）

图1：非超出趋势且非超出统计控制。

2. 非OOT但OOSC：尚无法看到实际变化，但已违反一条或多条WE8规则（见图2）

图2：超出统计控制但未超出趋势。违反Western Electric第2条规则（中心线同侧有7个点）。

3. OOT但非OOSC：可以看到实际变化，但尚未达到统计显著性（见图3）

图3：未超出统计控制但超出趋势。通过所有8条Western Electric规则。

4. OOT且OOSC：可以看到实际变化，并且具有统计显著性（见图4）

图4：超出趋势且超出统计控制。

最后，这四种组合中的任何一种都可能是OOS或非OOS，因为规格概念与趋势（实际意义）和统计显著性是独立的。

Lynn D. Torbeck是Torbeck and Assoc.的统计学家，地址：伊利诺伊州埃文斯顿Dempster Plaza 2000号，邮编60202，电话：847.424.1314，电子邮件：Lynn@Torbeck.org，网址：www.torbeck.org。

参考文献

1. FDA，《行业指南：工艺验证：一般原则与实践》（马里兰州罗克维尔，2008年11月）
2. FDA，《行业指南：调查制药生产中的超出规格（OOS）测试结果》（马里兰州罗克维尔，2006年10月）
3. L.D. Torbeck，《制药技术》34(3)，21–23(1999)
4. Matrixx Initiatives, Inc. v. Siracusano, 131 S. Ct. 1309, (2011)
5. L.D. Torbeck，《制药技术》34(3)，76(2010)

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