抑制一种酶或许可以拯救因特定基因突变引发的帕金森病中正在死亡的神经元。这是由斯坦福医学院领导的一项新研究在小鼠实验中的发现。
这种基因突变会导致一种名为富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的酶活性过高。过量的LRRK2酶活动改变了脑细胞的结构，从而破坏了制造多巴胺神经递质的神经元与纹状体（大脑深处参与运动、动机和决策的区域）之间的关键通信。
“这项研究的结果表明，如果患者能够及早被识别，抑制LRRK2酶可能可以稳定症状的进展。”生物化学系教授、Emma Pfeiffer Merner医学科学讲席教授Suzanne Pfeffer博士表示。研究人员可以通过使用MLi-2 LRRK2激酶抑制剂来减轻LRRK2的过度活跃，这是一种附着于酶并降低其活性的分子。
Pfeffer补充说，由于基因突变并不是导致LRRK2酶过度活跃的唯一原因，因此抑制剂治疗可能对其他类型的帕金森病甚至其他神经退行性疾病也有帮助。
该研究的资深作者Pfeffer于7月1日在《科学信号》杂志上发表了这一研究结果。生物化学系博士后学者Ebsy Jaimon博士是本文的第一作者。这项工作是与苏格兰邓迪大学的Dario Alessi博士长期合作的一部分。
细胞天线
约25%的帕金森病病例是由基因突变引起的，而使LRRK2酶过度活跃的单基因突变是最常见的之一。过度活跃的LRRK2酶会导致细胞失去其主要纤毛，这是一种像天线一样的细胞附属物，负责发送和接收化学信息。失去主要纤毛的细胞就像网络中断时的手机——既收不到也发不出信息。
在健康的大脑中，多巴胺神经元位于大脑的黑质区域，它们与纹状体之间会进行大量的信息交流。这些细胞间的“对话”之所以可能，是因为多巴胺神经元轴突（从细胞体延伸出来的管状突起）能够延伸到纹状体，与神经元和支持神经功能的胶质细胞进行通信。
当多巴胺神经元受到压力时，会释放一种名为音猬因子（sonic hedgehog，以卡通角色命名）的信号，这种重要通信会因过多的LRRK2酶活动而被破坏。在健康的大脑中，它会使纹状体中的某些神经元和星形胶质细胞（一种胶质支持细胞）产生被称为神经保护因子的蛋白质。顾名思义，这些蛋白质有助于保护其他细胞免于死亡。当LRRK2酶活动过多时，许多纹状体细胞会失去它们的主要纤毛——以及接收来自多巴胺神经元信号的能力。这种音猬因子信号的中断意味着所需的神经保护因子没有产生。
“许多维持细胞生存的过程都是通过纤毛发送和接收信号来调节的。那些响应音猬信号分泌神经保护因子的纹状体细胞也需要音猬因子才能生存。我们认为，当细胞失去了它们的纤毛，它们也在走向死亡的道路上，因为它们需要纤毛来接收保持它们存活的信号。”Pfeffer解释说。
纤毛恢复出乎意料
该研究的目的是测试MLi-2 LRRK2激酶抑制剂是否能逆转过多LRRK2酶活动的影响。由于在这项研究中检查的神经元和胶质细胞已经完全成熟并且不再通过细胞分裂繁殖，研究人员最初不确定纤毛是否能够重新生长。科学家们首先尝试给携带导致LRRK2酶过度活跃的基因突变且表现出早期帕金森病症状的小鼠喂食抑制剂两周。但未检测到脑结构、信号传导或多巴胺神经元活力有任何变化。
近期关于调控昼夜节律（睡眠-觉醒周期）神经元的研究发现启发了研究人员再次尝试。这些细胞的主纤毛——也不再分裂——每12小时生长和收缩一次。
“其他不分裂的细胞生长纤毛的发现让我们意识到，理论上抑制剂是可以起作用的。”Pfeffer说。
于是团队决定看看携带过度活跃LRRK2酶的小鼠在长时间摄入抑制剂后会发生什么；Pfeffer将结果描述为“令人震惊”。
在连续三个月摄入抑制剂后，携带基因突变的小鼠中通常受过度活跃LRRK2酶影响的纹状体神经元和胶质细胞拥有主纤毛的比例与没有基因突变的小鼠无法区分。正如从信号不佳的区域移动到信号良好的区域恢复了我们发送和接收短信的能力一样，主纤毛的增加恢复了多巴胺神经元和纹状体之间的通信。
纹状体神经元和胶质细胞再次响应来自多巴胺神经元的音猬信号，分泌出与没有基因突变的小鼠大脑相同的神经保护因子。多巴胺神经元发出的音猬信号减少，表明它们的压力较小。此外，纹状体内多巴胺神经末梢密度的指标翻倍，表明正处于死亡过程中的神经元开始恢复。
“这些发现表明，有可能不仅稳定而且改善帕金森病患者的状况。”Pfeffer说。
帕金森病的最早症状出现在某人注意到震颤前约15年。据Pfeffer称，这些症状通常是嗅觉丧失、便秘以及一种睡眠障碍，在这种障碍中人们在睡觉时会做出梦中的动作。她表示，希望带有LRRK2基因突变的人能够尽早开始抑制酶的治疗。
研究团队的下一步是测试不与LRRK2基因突变相关的其他形式的帕金森病是否可以从这种治疗中受益。
“我们对这些发现感到非常兴奋。他们表明这种方法有很大的潜力帮助患者恢复该大脑回路的神经活动。”Pfeffer说。“目前正在进行多个LRRK2抑制剂临床试验，我们希望这些在小鼠身上的发现未来也能适用于患者。”
该研究由迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会、Aligning Science Across Parkinson's倡议和英国医学研究委员会资助。
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