研究背景
轻度认知障碍（MCI）是介于正常脑老化和病理性脑老化之间的中间阶段，30%至50%的患者会在3至5年内发展为痴呆。在近期的一项荟萃分析中，来自66项基于临床的研究表明，MCI向所有原因痴呆的累积转化风险为41.5%（95%置信区间[CI]：38.3%至44.7%，I2 95.5%）。3年随访的年转化率（ACR）为13.1%（95%CI：11.1%至15.2%），3.1至5年随访的年转化率为11.5%（95%CI：10.1%至13.0%），>5年随访的年转化率为7.8%（95%CI：6.7%至9.0%）。这类流行病学回顾清楚地表明，约有一半甚至更多的MCI人群在随访期间并未进展为痴呆。
在MCI人群中进行痴呆风险分层对于以干预可改变风险因素和增强保护性生活方式为目标的公共卫生策略至关重要。此外，针对阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法在MCI阶段似乎更有效，但这些疗法成本高昂且可能引起严重副作用。这就引发了关于是否将这些疗法仅限用于MCI阶段生物标志物证实的AD患者的讨论。在此背景下，意大利药品局（AIFA）和卫生部于2018年3月启动了INTERCEPTOR项目，该项目旨在开发一个用于分层预测MCI向临床定义的AD进展风险的模型。该研究并非旨在定义诊断路径，而是作为早期检测和风险分层的工具，为公共卫生政策提供信息，优化资源（包括疾病修饰药物），并支持国家卫生系统内的预防护理路径。INTERCEPTOR是一项为期3年的随访研究，整合了临床、神经心理学和工具性生物标志物。该研究设计反映了真实的临床实践环境，其中生物标志物评估并非在基线时常规执行。参与者入组仅基于诊断MCI的核心临床标准，符合国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）工作组关于AD诊断指南的推荐。在招募后2个月内，收集了文献中最常报告且在研究开始时在实际环境中可获得的生物标志物。主要目标是开发一个创新工具，用于在临床定义的MCI人群中分层预测进展为痴呆的风险。次要目标包括评估该早期检测框架的成本效益、可及性和侵入性，以建立可扩展和公平的早期检测框架。随访于2023年12月结束，随后按照预先发布的统计计划进行数据质量审查和分析。
若干研究和数据库已解决了与INTERCEPTOR类似的目标，但存在重要差异。澳大利亚成像、生物标志物和生活方式研究以及阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）主要是为生物标志物验证而设计的研究驱动队列，旨在表征淀粉样蛋白沉积、神经退行和认知轨迹，而非临床可用的预后模型。ADNI强调用于临床试验的标准生物标志物流程。梅奥诊所衰老研究（MCSA）被构想为一项流行病学研究，旨在估计认知障碍在生物学严重程度水平上的终身和10年风险，而不是个体临床预测工具。美国国立卫生研究院（NIH）资助的阿尔茨海默病研究中心将标准化临床数据提供给NACC数据库，两项研究应用了机器学习方法来开发基于非侵入性变量的Excel计算器，以估计进展风险。这些研究均未产生用于日常临床实践的预后模型。INTERCEPTOR项目独特地填补了这一空白，作为一个面向公共卫生的真实世界队列，招募了连续的MCI患者，具有盲法诊断结果和主要关注进展风险分层。
研究背景
本研究回顾了使用传统来源（例如PubMed）评估从MCI向阿尔茨海默病痴呆转化的现有预后模型的文献。大多数先前研究依赖回顾性数据集，限制了其普遍性。此外，许多研究使用了异质的生物标志物，而我们的研究在真实临床框架内评估了全面的神经心理学评估、脑脊液、ApoE、EEG、MRI和FDG-PET组合。
解释
我们的研究结果表明，能够灵活将MCI个体分层为不同风险类别的预测模型的重要性，使其能够在生物标志物获取受限的环境中实施。
未来方向
INTERCEPTOR评分图的外部验证对于确认普遍性至关重要。未来的研究应探索纳入新兴生物标志物，同时调查在生物标志物阳性但认知保持稳定的患者中"有韧性的MCI"的保护因素。早期识别高风险MCI个体可能促进及时、有针对性的干预措施，以延缓或预防痴呆发作。
研究方法
总共494名年龄在50至85岁之间的MCI患者（包括遗忘型[aMCI]和非遗忘型MCI[naMCI]）于2019年1月至2020年10月期间在意大利19家记忆诊所连续筛选，由于新冠疫情，招募工作因疫情延长。这些记忆诊所在意大利从北到南分布，包括大学医院和区域记忆单位的组合，涵盖了广泛的临床环境。MCI诊断遵循NIA-AA的标准：简易精神状态检查（MMSE）评分 > 24/30（校正年龄/教育）；临床痴呆评定量表（CDR）等级 = 0.5；认知主诉；至少一个认知领域存在缺陷；以及保持的总体功能。完整的入组和排除标准列于表S1。
在基线时，收集了临床、社会人口学和神经心理学数据。在60天内，获得了以下预先计划的生物标志物：MMSE、自由回忆测试（FCSRT）的延迟自由回忆（DFR），氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）用于脑葡萄糖代谢、3D T1 MRI用于海马体积测量、脑电图（EEG）（图论指标）用于脑连接性、载脂蛋白E（apoE）基因型，以及脑脊液（CSF）生物标志物（淀粉样蛋白β[Aβ]42、Aβ42/Aβ40、总tau[t-tau]、苏氨酸181位磷酸化tau[p-tau181]、Aβ42/p-tau181）。该研究采用了"中心-辐射"组织模式，招募中心（辐射）负责受试者登记，专家中心（中心）负责生物标志物检查和风险诊断。
生物标志物
生物标志物的选择是基于截至2017年文献中已确立或新兴的相关性，以及它们能够捕捉脑结构、功能和病理的互补方面的能力。
神经心理学生物标志物
对于神经心理学生物标志物，选择了两种工具：MMSE是临床上广泛使用的短篇认知筛查工具，FCSRT是一种基于语义提示的延迟自由回忆测试，专门用于识别患有内侧颞叶型遗忘综合征的患者。该测试已被证明能有效区分早期AD患者与不会进展为痴呆的MCI患者。
脑脊液生物标志物
CSF样本于早晨通过腰椎穿刺收集，在1小时内以2000 × g离心10分钟，分配到500μL聚丙烯管（Sarstedt）中，在-80°C下保存，并通过干冰运送到专家中心进行分析。Aβ40、Aβ42、t-tau和p-tau181通过全自动化学发光酶免疫分析法（CLEIA）和Lumipulse G600II仪器（Fujirebio）使用相应的试剂盒测量。使用的正常值范围为：Aβ42 ≥ 640 pg/mL，Aβ42/Aβ40 ≥ 0.068，t-tau ≤ 404 pg/mL，p-tau181 ≤ 56 pg/mL，Aβ42/p-tau 181 ≥ 11.8。质量控制（QC）由制造商提供，并在每次分析会话开始时进行，批间变异率 < 6%。
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描
18F-FDG-PET使用3D扫描仪获取，随后使用针对大量正常对照的优化统计参数映射过程进行单受试者分析，并使用FDG图谱进行图像归一化。
APOE ε4基因型
对于ApoE ε4基因型，使用标准程序从外周血样本中提取DNA。ApoE基因分型通过专家中心进行，使用针对外显子4的聚合酶链反应扩增，随后对扩增产物进行Sanger测序。
脑电图
为了计算EEG脑连接性，将19个头皮电极按照国际10-20系统定位，同时进行眼电图记录。皮肤-电极阻抗维持在5 kΩ以下，采样率设置为256 Hz。EEG经过处理以去除伪影，并使用eLORETA对84个感兴趣区域（ROI）（每半球42个Brodmann区[BAs]）计算脑连接性。在每个受试者的所有84个ROI对之间计算滞后线性相干（LLC），并按照八个EEG频段进行：delta（2至4 Hz）、theta（4至8 Hz）、alpha 1（8至10.5 Hz）、alpha 2（10.5至13 Hz）、beta 1（13至20 Hz）、beta 2（20至30 Hz）和gamma（30至45 Hz）。LLC测量EEG频段内的脑连接性。使用Brain Connectivity Toolbox构建网络，将BAs作为节点，LLC作为边缘。使用加权和无向脑网络，其中大脑源估计在BAs中作为顶点，每对顶点之间的边缘用LLC值加权。
小世界（SW）参数评估脑网络组织，计算为聚类系数（Cw）与路径长度（Lw）的比值，在EEG频段内归一化。SW指数通过计算七个EEG频段中标准化聚类系数与标准化特征路径长度的比率来确定。由于AD改变了所有EEG频段，适当的方法似乎是将七个频段特定的SW参数组合成单一指标，而不是选择单个频段或子集。因此，通过组合每个频段的七个SW参数计算了单一SW衍生指数SWcomb。为了减少自由度，使用约束优化通过线性近似（COBYLA）算法将七个EEG频率参数组合成单一指数。
SWcomb指数定义为：
SWcomb = wδ * SWδ + wθ * SWθ + wα1 * SWα1 + wα2 * SWα2 + wβ1 * SWβ1 + wβ2 * SWβ2 + wγ * SWγ
其中每个频段的系数在补充表S2中列出。
随后，每个SW参数使用来自AD和健康人群的平均值和标准差进行标准化（补充表S2），然后根据Vecchio等人确定的系数进行加权。EEG参数SWcomb以连续和分类形式进行分析。为了将数值分类为正常/异常，使用SW指数应用了细高斯支持向量机（SVM）。所采用的机器学习算法此前已在包括健康受试者和AD患者的外部数据上训练过。
磁共振成像
使用1 mm各向同性体素的高质量容积T13D图像（通过MRI标准操作程序[SOP]的合规性确保）在1.5T或3T下获取，并按照数字成像和通信医学（DICOM）或神经成像信息学技术倡议（NIFTI）标准在XNAT中存档。所有收集的扫描使用MRI-QC软件进行评估，基于信号噪声比（SNR）和对比噪声比（CNR）的质量指标。海马体积测量使用两种算法：（i）FreeSurfer 6.0版本，使用中心形态分析的受试者概率图谱；（ii）ACM AdaBoost算法，用于根据Harp协议分割海马区域。两种算法确定的海马体积与受试者的空间相关，并根据总颅内体积（TIV）进行归一化。体积以立方毫米表示，由两位经验丰富的神经影像专家（AR，SDF）质量控制的结果与意大利人群的科学验证的常模曲线进行对比。海马体积测量的异常定义使用低于第五百分位的截止值。特定年龄的参考截止值已在先前的出版物中提供。
协调程序和转化诊断标准
在项目开始时实施了广泛的协调程序，包括前3个月的现场和远程培训，以确保在所有19个参与的记忆诊所在临床、神经心理学和人口社会学数据和生物标志物收集方面的一致性。
在整个研究过程中 - 从登记、随访访问到痴呆转化时 - 数据质量都受到密切监测并由研究协调团队集中验证。事实上，研究的最后10个月专门用于跨中心验证和重新验证数据质量。
数据经伪匿名处理并上传到网络平台（XNAT）；CSF和血液样本送至中央实验室。研究组织架构和生物标志物获取的详细信息已在先前的出版物中提供。受试者每6个月随访一次，持续36个月，进行神经心理学和神经学评估。
根据国际指南，可能和确定性AD痴呆的诊断仅基于临床标准，特别是NIA-AA提出的标准。反映我们样本的真实世界性质，生物标志物数据在诊断过程中不需要。
每次随访时，根据临床标准确定转化为可能和确定性AD痴呆或其他痴呆。诊断对受试者的生物标志物状态盲法进行，基于临床医生的评估、认知/行为功能的恶化和/或功能状态，特别定义为MMSE评分 < 24/30，全面的神经心理学评估，功能下降，神经学评估，以及符合精神疾病诊断和统计手册第五版（DSM-V）标准的CDR = 1。向AD痴呆核心临床标准的进展由当地记忆诊所提出，然后由两位对生物标志物结果盲法的临床专家独立确认。
研究历时64个月：约20个月用于协调/招募，36个月用于随访，8个月用于质量控制（由FL、NC、PL执行）和分析（由FL、PL执行）。该研究获得了A. Gemelli大学医院基金会伦理委员会的伦理批准（方案37756/18 ID：2251；2018年9月27日）。
统计计划
分析完全按照个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告（TRIPOD）指南进行，并遵循已发布的统计分析计划（SAP）。
项目的主要终点是临床转化为AD，定义为从第一次神经心理学评估到最后一次随访访问、转化或死亡的时间。如果在下次访问中得到确认，转化时间设定为第一次被诊断为痴呆的访问。
使用Cox回归分析开发了多变量预测模型，分两步进行：
- 分析预先确定的与痴呆相关的社会人口学和临床因素。单重插补被应用于临床和人口统计学变量。变量选择使用逐步后退程序，剔除阈值为0.10，再进入阈值为0.05。这定义了基础模型。
- 生物标志物被分析并纳入逐步选择程序，以开发完整的预测模型。候选变量包括基础模型中的临床变量以及所有生物标志物相关参数。没有对缺失值进行插补，因此每个生物标志物的评估使用所有可用数据。最终模型基于所有所选生物标志物均可用的参与者子集开发。
在这两个步骤中，评估了共线性，检查了比例假设，并评估了变量转换以解决非线性问题。对于生物标志物，未观察到非线性的违反。生物标志物单独评估并考虑其对基础模型的附加值，包括连续和分类形式，但ApoE ε4和FDG-PET代谢模式（AD样、非AD样）仅以分类形式分析。分类是基于文献参考截止值进行的。每个分类生物标志物的预测性能通过敏感性、特异性、阳性和阴性似然比（LR）以及阳性和阴性预测值（PPV和NPV）进行评估。
研究结果
共筛选了494名符合条件的个体，其中454名符合入组标准；其中398名参与者入组（排除原因见研究流程图；图1）；47名参与者（11.8%）在基线时失访。
总体而言，351名参与者纳入最终分析（见表1获取人口统计和临床特征以及基线时所有生物标志物参数）。协议偏差列表见补充表S3，详细描述包括神经心理学评估见补充表S4。
随访期间，85名参与者（24.2%）根据核心临床标准转化为可能和确定性AD痴呆（AD转化者）。另外19名参与者（5.4%）转化为其他临床定义的痴呆形式，最常见的为行为变异型额颞叶痴呆（图1），导致总转化风险为29.6%。本研究将未转化为AD的个体（n = 266）定义为MCI患者，这些患者要么认知保持稳定（n = 247），要么转化为非AD痴呆。这一比较框架特别关注进展为临床定义的AD痴呆。平均随访时间为2.3年（范围：0.5至4.2年），AD痴呆转化者的平均随访时间为1.4年，未转化为AD的平均随访时间为2.6年。AD痴呆的发病率为每年12.9%（95%CI：10.7%至15.6%）。
逐步程序确定了构成基础模型的人口统计和临床特征：性别、年龄、痴呆家族史（一级或二级亲属）、阿姆斯特丹日常生活活动能力（IADL）评分。基础模型的C指数为0.72（95%CI：0.66至0.78），AIC为893.4。虽然体育活动在单变量分析中与AD痴呆相关，但由于在访谈中报告的频率和强度不可靠量化，因此被排除在模型之外。
在AD痴呆转化者组中，51.8%的受试者具有至少四种阳性生物标志物，而未转化为AD的个体中为24.9%。图2显示了根据阳性生物标志物数量和类型分布的参与者。生物标志物在分类形式下的敏感性范围从MMSE的24.7%到磷酸化tau（p-tau181）和Aβ42/p-tau181比值的80.7%。特异性范围从FCSRT-DFR的47.0%到MMSE的86.1%。阳性预测值（PPV）从未超过44%。对于所有生物标志物，连续形式优于或等同于基于参考的分类形式。
逐步程序应用于完整模型，该模型包括4个风险因素和13个与7个生物标志物相关的参数。总tau因与p-tau181高度共线性（VIF > 10）而被预先排除。在排除t-tau后，重新计算了VIF，显示无进一步的显著共线性（所有VIF ≤ 8.5）。
以下协变量被选中：性别、年龄、痴呆家族史、阿姆斯特丹IADL、MMSE、Aβ42/p-tau181比值、Aβ42/Aβ40比值、右侧海马体积（通过FreeSurfer技术）和EEG SW组合指数。
基于现有文献并根据简约原则避免冗余，对模型进行了精炼。使用FreeSurfer技术测量的右侧海马体积替换为左侧海马体积，后者在文献中有更强的支持，Aβ42/Aβ40比值因与Aβ42/p-tau181高度相关而被移除（表3a）。
最终模型的C指数为0.82（95%CI：0.78至0.86）。AIC为794.9，R2为0.75（95%CI：0.65至0.86），缩放Brier评分为36.3%，校准斜率和截距分别为0.04和1.01。内部验证后，修正过度乐观的C指数为0.78（0.74至0.82），校准斜率为0.79（95%CI：0.58至1.04）。最终风险模型经过再校准（表3b），作为诺莫图呈现（图4）。
根据预测3年转化概率的四分位数，确定了三个风险组：低风险（再校准预测概率在0%至21.9%之间）、中风险（22%至43.9%）和高风险（等于或高于44%）。高风险组的截止值具有64.2%的敏感性、88.0%的特异性、64.2%的PPV和82.0%的整体准确性。
亚组分析
作为原理证明，该模型应用于符合欧洲药品管理局（EMA）针对lecanemab治疗指征的参与者（淀粉样蛋白阳性且无ApoE ε4纯合子），包括178名个体（研究队列的50.7%），并显示良好的区分和校准性能。该模型在预测此亚组AD转化风险方面的区分能力达到C指数0.77（95%CI：0.72至0.83），校准斜率为1.06（95%CI：0.64至1.48），截距为0.006（95%CI：-0.29至0.30）。R2为0.63（95%CI：0.44至0.77）。主要分析中确定的高风险组截止值（3年转化概率为44%）显示敏感性为72.4%，特异性为79.3%，PPV为63.6%。应用此阈值，该亚组的37.6%被分类为高风险（178人中的67人）。
敏感性分析
为评估生物标志物选择的稳健性，逐步程序使用不同的变量剔除和再入组阈值重复进行。随着阈值增加，FDG-PET被添加到选定集合中（补充表S6）。然而，将FDG-PET纳入最终模型并未显著提高预测准确性（LR检验 = 0.0647；delta C指数 = 0.009，p = 0.058）。此外，作为替代方法，应用了LASSO方法，识别出更广泛的变量集合，将FCSRT-DFR、ApoE ε4、FDG-PET、Aβ42和左侧海马体积（通过FS技术）添加到主要分析中选择的预测因子中。在LASSO后应用后向选择，选择的主要分析中确定的预测因子集合与AD样FDG-PET模式一起。
为评估将转化为其他类型痴呆作为竞争事件的影响，进行了竞争事件分析。当考虑19例转化为其他类型痴呆的转化时，所选变量保持不变。然而，当同时将转化为其他类型痴呆和死亡（n = 8）视为竞争事件时，还选择了FDG-PET。
为评估完整病例分析可能引入的偏差，我们检查了缺失数据的模式和影响。我们比较了具有完整数据的参与者（n = 301）与至少一个生物标志物缺失的参与者（n = 50）的临床特征。与不完整数据组相比，具有完整数据的参与者更年轻（平均年龄71.6岁对73.7岁，p = 0.047），教育水平更高（10.8年对9.1年，p = 0.0125），并且合并症较少（Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)合并症指数 > 0的比例为36.0%对61.7%，p < 0.001），尽管在CIRS严重程度指数方面没有差异。主要神经心理学测试得分没有观察到差异。
最后，我们估算生物标志物值，并在15个估算数据集中的每一个内重复逐步选择，确认了完整病例分析中选择的变量集。唯一的例外是在仅两次估算中选择FDG-PET，未达到统计显著性。值得注意的是，Aβ42/Aβ40比值约在一半的估算中被选择，左侧海马体积约在40%的情况下被选择而非右侧海马体积，这表明左右海马测量可能被视为竞争预测因子。这些发现支持了精炼模型的决策，即移除Aβ42/Aβ40比值并用左侧海马体积替换右侧海马体积。通过Rubin规则组合估算的模型与完整病例分析得出的模型无显著差异。
关于新冠疫情的附加分析
表S10显示了在疫情前和疫情后入组的参与者基线特征比较，未显示选择偏倚的证据。此外，入组时间与AD转化风险无关（风险比[HR]：1.07，95%CI：0.85至1.36）。随访期间记录了41名受试者的49例新冠感染。其中5人需住院治疗，1人需重症监护。当在Cox模型中作为时变协变量纳入时，新冠感染与转化风险降低相关，但无统计学意义（HR：0.65，95%CI：0.20至2.15）。解释这一结果需谨慎，因为86名参与者新冠感染状态信息缺失，且与研究期间未感染的个体相比，这些个体转化风险更高（HR：1.88，95%CI：1.09至3.24）。
讨论
这项多中心研究在随访36个月的MCI队列中结合了生物、神经影像、神经生理学、社会人口学、临床和神经心理学数据。通过协调程序和专家中心集中生物标志物评估来最小化中心间和评价者间变异性，所有生物标志物风险评估都在盲法下进行。MCI诊断和痴呆转化均由盲法专家医生确认，不受生物标志物结果影响。统计计划预先制定并按TRIPOD指南规划。
在定义分析计划时，我们优先考虑常规、成熟的统计方法，以开发可解释且易于在临床实践中应用的预测工具。这种选择得到证据支持，表明在MCI个体的痴呆风险预测中，Cox回归模型达到与更复杂的机器学习方法相当甚至更优的预测性能。此外，研究表明，在事件数少于20个变量的小数据集中，传统的变量选择策略可能提供更大的简约性和稳定性。使用多种插补方法、竞争风险分析和解决变量选择过程的敏感性分析进一步支持了研究结果的稳健性并最小化了潜在的方法学偏差。
本研究的主要限制是事件数量与预测因子数量之比有限。在此条件下，数据驱动的变量选择增加了过拟合风险；因此，我们应用了内部验证程序和模型再校准。然而，外部验证仍然至关重要，以确认普遍性和临床适用性，目前正计划进行专门的验证研究。
为评估我们队列内临床和生物标志物诊断的一致性，MCI临床诊断在生物标志物数据盲法条件下重新修订，符合生物标志物知情的MCI标准。大多数满足MCI临床核心标准的参与者（72.3%）显示与高-中等可能性MCI符合AD一致的生物标志物概况。然而，只有70名个体（27.5%）在3年内进展为AD痴呆。值得注意的是，15名具有MCI临床核心标准和低概率MCI符合AD的参与者仍转化为AD痴呆。
来自大型多队列和前瞻性研究的证据表明，虽然异常AD生物标志物增加进展风险，但在2至3年内，相当比例的生物标志物阳性MCI个体保持临床稳定。在迄今为止最大的分析中，Vos等人报告3年转化率在生物标志物定义的组中为50%至61%，表明39%至50%未进展。PET、CSF和多模态研究均报告了类似发现。与这一文献一致，我们在INTERCEPTOR队列中的最新分析显示，约60%的淀粉样蛋白阳性MCI参与者在3年内保持无痴呆状态。总体而言，这些发现证实，即使在生物标志物阳性的MCI个体中，40%至50%通常在2至3年的时间内保持临床稳定。
在我们严格的研究设计框架内，报告的发现提出了几个考虑。首先，3年随访显示转化率在第二年达到峰值后上升，第三年急剧下降。在最近的系统回顾中，Salemme等人观察到ACR（即所有原因痴呆的发病率密度）在长期随访研究中较低（3年随访为13.1%，3.1至5年为11.5%，超过5年为7.8%）。我们不能排除"晚期转化"（即 > 3年随访）的病例数量；同时，我们确信3年随访持续时间针对大多数高风险人群进行风险分层，并保持在公共卫生项目最常使用的时间范围内。其次，仅社会人口学和临床数据显示72%的MCI至临床AD痴呆进展区分能力。第三，尽管协调获取程序和专家中心集中评估，所有探索的工具性生物标志物在3年随访中的阳性预测值均未超过50%（我们不能排除在包括晚期 > 3年转化者时性能更好）。第四，结合生物标志物与社会人口学/临床数据的预测模型达到82%的区分能力和64%的PPV。第五，这种诺莫图，无论是其较简单形式还是由选定生物标志物丰富，可用于将MCI向痴呆（如需，也向临床AD痴呆）的转化风险分层为高、中、低风险组，支持公共卫生应用，包括预防策略和创新治疗的筛查活动。
近年来，许多研究开发了MCI至痴呆转化的预后模型。然而，大多数研究在ADNI队列上进行，处于研究环境中，限制了普遍性，并且数据收集回顾性。此外，生物标志物收集和数据处理存在显著异质性。与先前包括诺莫图的预后模型相比，本研究的特别之处在于在同一协调临床设置中调查了多种关键生物标志物模式——CSF、ApoE、EEG、MRI、FDG-PET和神经心理学数据。虽然当前结果很有前景，但正在进行外部验证以评估对更广泛人群的普遍性。如先前在与其他项目比较中所明确的，INTERCEPTOR项目方法旨在日常临床使用，即使在没有数字设备的情况下使用纸笔。
基本诺莫图无需额外成本，因为它仅包括痴呆中心常规收集的临床、社会人口学和神经心理学数据。如现有证据所广泛建议，生物标志物在当前临床实践中的潜在使用取决于这一事实：单独仔细评估的个体生物标志物，通过报告的统计方法，可以提高诺莫图的整体预测准确性。
虽然未进行详细的成本效益分析，但一些考虑值得注意：FDG-PET是最昂贵且最不可及的，MRI和CSF是中度侵入性和昂贵的，EEG和神经心理学测试是低成本和广泛可用的。诺莫图的目的是灵活整合临床、认知和生物标志物特征，即使只有特定生物标志物可用，也能实现个性化风险评估。值得注意的是，仅基于临床变量和MMSE的模型达到了0.76的C指数（补充表S5），而结合MMSE、EEG、MRI、CSF和临床数据的完整模型的C指数为0.82。这凸显了即使在技术负担较低的情况下进行有意义预测的潜力，在患者风险评估旅程初期的资源有限环境中尤其相关。
本研究不是单中心或行业赞助的临床试验，而是面向公共卫生的倡议，于2018年启动并由机构公共卫生当局资助。其主要目的是在真实世界环境中评估可用生物标志物（特别是当时最有希望和可获取的）在改善MCI进展为痴呆的预测方面的附加值，特别关注临床定义的AD痴呆。
重要的是，我们的目标不是展示任何单一生物标志物的优越性，而是探索多模态信息如何在真实条件下增强临床定义的MCI患者的分层。作为主要项目的副产品，对INTERCEPTOR队列的血液样本进行了检查，以实现血浆和CSF生物标志物的直接比较，结果已另文报告。血浆Aβ42、Aβ42/Aβ40比值和p-tau181与CSF对应物显示出统计学显著相关性。此外，在血浆生物标志物中，Aβ42/Aβ40比值和p-tau217在区分CSF Aβ+与Aβ−以及Aβ+/p-tau+与Aβ−/p-tau− MCI受试者方面展示了稳健的区分性能，支持其对AD病理的诊断价值。基于这些结果，将血浆p-tau和Aβ生物标志物纳入未来预测模型可能进一步提高早期检测准确性，同时提供微创、可扩展且具有成本效益的策略，适用于更广泛的人群。
该研究具有几个独特特点：（1）涉及协调的中心-辐射模型和协调的临床、神经心理学、生物和成像方案的多中心设计；（2）由专家临床医生进行独立风险评估，对随访结果盲法；（3）关注早期干预策略的转化相关性，包括药理学和非药理学治疗。
虽然自研究启动以来已出现新生物标志物，如血浆p-tau217或tau PET，但我们认为这些发现为在公共卫生系统中实施预测工具提供了有价值和互补的见解，其中获取这些先进技术可能仍有限制。
重要的是要认识到，相当比例的MCI受试者，尽管有多种改变的生物标志物，在3年随访时间窗内未发展为痴呆。可能有一部分患者后期进展为总体痴呆，但重要的是，在大多数流行病学研究中，即使随访时间超过3年，进展率也不会超过累积阈值50%。非进展MCI的可能原因可能识别出个体脑韧性的机制。保护因素的识别代表了未来研究的焦点，包括开发创新治疗和康复方法。最后，成本分析提供了识别可持续策略的机会，用于评估日益增长的MCI人群中适当的风险评估。早期识别高风险MCI个体并有效干预的能力可能是该领域发展的关键战略。
【全文结束】
