摘要
脑组织和认知能力的流失是衰老的自然过程，但纵向研究仍较有限。本研究探索了认知正常、轻度认知障碍和阿尔茨海默症患者（包括认知状态稳定或进展型）的全球与区域性脑测量指标与认知能力的纵向关联。通过阿尔茨海默症神经影像学计划数据，每六个月随访两到三年对参与者进行认知状态分类（n=814）。在控制协变量后，使用混合效应模型测量全球与区域性脑指标（全脑体积、海马体体积、脑室体积和内嗅皮层厚度）与阿尔茨海默症认知评估量表的纵向关联。研究发现全脑体积（校正头围后）影响轻度认知障碍和阿尔茨海默症患者的认知变化速率，而其他体积和厚度指标对认知具有差异化影响但不改变变化速率。结果强调不同脑区对认知的潜在重要性，但可能不反映变化速率，需进一步研究。
背景
衰老会引发生物学变化（如脑容量减少）。阿尔茨海默症（AD）是一种进行性脑部疾病，会加速记忆、思维和行为问题。尽管AD患者确诊后生存期为3-10年，但研究表明大脑在神经退行性生物标志物出现前数年已开始改变。因此，由于这种潜伏期，在出现轻度认知障碍（MCI）症状时识别和治疗至关重要。研究这一阶段有助于理解AD早期阶段并开发干预措施，但并非所有MCI患者都会进展为AD——部分会恢复为正常认知，另一些则保持MCI状态。这种异质性突显了识别稳定MCI与进展为AD患者特征差异的重要性。
现有纵向研究存在显著局限性：多数研究随访次数有限（如两年内仅两个时间点），降低了结果的效力和精确度；部分研究使用简易精神状态检查（MMSE）评估认知能力，但MMSE作为筛查工具难以检测时间变化。此外，未测量的混杂因素可能影响结果。例如，全脑体积（WBV）、海马体体积（HCV）、脑室体积（VEV）和内嗅皮层厚度（ERC）在MCI和认知健康人群中存在显著差异。本研究旨在（1）检验WBV对不同认知状态组认知能力和时间变化的纵向影响，（2）检验区域性脑体积（HCV、VEV）和ERC对认知能力的纵向影响。
方法
数据来自ADNI纵向队列（2004-2010年），纳入819名55-90岁英语或西班牙语参与者。认知状态通过韦氏记忆量表逻辑记忆II分量表（重测信度0.75）、MMSE（Cronbach's α 0.78）和临床痴呆评定量表（Cronbach's α 0.83）评估。参与者分为三组：认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默症（AD），并进一步细分稳定型（sCN、sMCI）、进展型（pCN、pMCI）和不稳定型（unsMCI、AD）共六组（最终分析814人）。
使用改良版阿尔茨海默症评估量表认知子量表（ADAS-Cog13，Cronbach's α 0.55）测量认知能力，得分范围0-85，分数越高表示认知功能障碍越严重。脑测量指标包括全脑体积、海马体体积、脑室体积和内嗅皮层厚度，通过MRI扫描获得并校正颅内体积（ICV）后计算比例指标（WBV/ICV等）。
结果
基线数据显示不同认知状态组在年龄上相似，但性别、教育程度和结构性脑测量存在差异。进展型MCI（pMCI）和AD组的ADAS-Cog13基线得分显著更高（p<0.0001），结构性脑测量显示全脑体积和海马体体积较小、内嗅皮层较薄、脑室体积较大。混合效应模型显示，全脑体积越大，认知能力下降越缓慢（B=-0.01，p<0.0001）。在控制多重比较后，全脑体积与认知状态的三向交互作用显示，pMCI和AD患者的全脑体积减缓认知障碍速率。区域性脑测量显示，sMCI和AD组的海马体体积和内嗅皮层厚度与基线认知障碍呈负相关（p<0.05），而AD组的脑室体积增大与更差的ADAS-Cog13得分相关（B=0.94，p<0.05）。但脑区与时间的交互作用在多重校正后多不显著。
讨论
本研究证实全脑体积和脑室体积影响pMCI患者的认知下降速率，这支持脑储备假说（更大脑体积可减缓认知衰退）。但脑测量与认知的不一致关联（尤其在pMCI中）强调了认知储备的作用——相似脑病理可能导致不同认知结果。研究优势在于使用ADAS-Cog13评估认知变化和每六个月随访的精确设计。局限性包括仅关注总体认知能力与脑萎缩，未考虑特定认知领域的区域关联。
结论
本研究是最大规模的脑容量指标与认知能力纵向研究之一，发现全脑体积减少和脑室扩大加速认知能力下降，而区域性脑指标（如海马体体积）对稳定型MCI患者认知无预测作用。结果对开发预防MCI进展为AD的干预措施具有临床意义，强调需进一步研究波动性认知状态患者的脑区差异效应。
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