迄今为止最大的人类蛋白质变异目录揭示，蛋白质不稳定是导致遗传性疾病的主要驱动因素，并为精准医学和AI驱动的治疗方法铺平了道路。大多数将一个氨基酸替换为另一个氨基酸的遗传变化会通过使蛋白质变得不稳定而引发疾病。不稳定的蛋白质更容易错误折叠和降解，导致它们停止工作或在细胞内积累到有害的程度。
这项研究于1月8日发表在《自然》杂志上，解释了为什么人类基因组中的微小变化（也称为错义变异）可以在分子层面上引发疾病。来自威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、巴塞罗那基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation，CRG）及其合作者的研究人员发现，蛋白质不稳定是导致遗传性白内障形成的主要驱动因素之一，同时也对某些神经、发育和肌肉状况有贡献。
研究团队分析了563,534个变异，包括621个已知会导致疾病的变异，并记录了它们对蛋白质的影响。其中五分之三（61%）的变异导致了可检测到的蛋白质稳定性下降，这表明开发旨在稳定蛋白质的疗法具有可能性。在隐性条件下，这种不稳定性甚至更高，即需要来自父母双方的基因副本才会导致疾病。
Human Domainome 1.0数据集是免费提供的，可以帮助医生准确定位致病变异，从而实现更快、更准确的诊断。该研究还标志着向精准医学和AI驱动的生物工程迈出了一大步，未来AI可能会设计出能够稳定缺陷蛋白质的分子，恢复其形状和功能。
了解遗传变化（也称为变异或突变）如何影响蛋白质稳定性对于开发新治疗方法至关重要。然而，直到现在，科学家们只详细研究了少数蛋白质，限制了我们预测微小遗传变化可能引发疾病或设计纠正这些变化的治疗方法的能力。
在这项新研究中，研究人员专注于“结构域”——人类蛋白质中小而稳定的部分，是理解疾病的关键目标。为了广泛了解遗传变化如何影响不同类型的蛋白质功能，他们使用先进的实验室技术，在522个不同的结构域中创建了563,534个独特的蛋白质变异，测量了它们在人类细胞中的稳定性和蛋白质丰度。
研究团队利用Human Domainome 1.0数据集更深入地研究了一些致病遗传变化。例如，β-γ晶体蛋白是一类对维持人类眼睛晶状体透明度至关重要的蛋白质家族。他们发现，与白内障形成相关的72%的遗传变化会使晶体蛋白不稳定，使这些蛋白质更有可能聚集在一起并在晶状体中形成不透明区域。
该研究还直接将蛋白质不稳定与减少型肌病的发展联系起来，这是一种罕见的疾病，会导致肌肉无力和退化，以及Ankyloblepharon-ectodermal 缺陷-裂唇（AEC）综合征，一种以腭裂和其他发育症状为特征的疾病。
然而，一些致病的遗传变化并未使蛋白质不稳定，揭示了替代的分子机制。
例如，Rett综合症是一种导致严重认知和身体症状的神经系统疾病，由MECP2基因中的遗传变化引起，该基因产生的蛋白质负责调节大脑中的基因表达。研究发现，许多MECP2基因中的遗传变化并不会使蛋白质不稳定，而是出现在影响MECP2与DNA结合以调节其他基因的区域。这种功能丧失可能会破坏大脑发育和功能。
研究还发现，遗传变化引发疾病的方式往往取决于疾病是隐性的还是显性的。
导致隐性条件的遗传变化更可能导致蛋白质不稳定，而那些导致显性条件的变化通常会影响蛋白质功能的其他方面，如与DNA或其他蛋白质的相互作用，而不仅仅是稳定性。
尽管Human Domainome 1.0比以前的蛋白质变异库大约大4.5倍，但它仍然只覆盖了已知人类蛋白质的2.5%。随着研究人员扩大目录规模，遗传变化如何影响蛋白质不稳定性和人类健康的精确贡献将变得更加清晰。
在此期间，研究人员可以利用来自522个蛋白质结构域的信息来推断类似蛋白质的行为。这表明，通过深入研究一小部分蛋白质，科学家们可能能够预测相关蛋白质的行为。
然而，由于研究团队是在隔离状态下研究蛋白质结构域，而不是在全长蛋白质中，因此该研究可能无法完全捕捉到遗传变化如何影响蛋白质在其天然环境中的人类细胞内的行为。为克服这一点，研究人员计划研究更长的蛋白质结构域，最终研究全长蛋白质。
“我们以前所未有的规模揭示了突变如何在分子层面上引发疾病。通过区分突变是否使蛋白质不稳定或改变其功能而不影响稳定性，我们可以制定更精确的治疗策略。这意味着开发稳定蛋白质的药物与抑制有害活动的药物之间的差异。这是迈向个性化医疗的重要一步。”
——巴塞罗那基因组调控中心第一作者Antoni Beltran博士
“Human Domainome 1.0代表了全面理解遗传变化如何影响人类健康的初步步骤。这意味着来自一个蛋白质结构域的数据可以帮助预测突变将如何影响同一家族或具有相似结构的其他蛋白质。来自这522个结构域的‘规则’足以帮助我们对目录中更多的蛋白质做出有根据的预测。最终，我们希望绘制每一个可能的突变对每个蛋白质的影响。这是一个雄心勃勃的项目，可以彻底改变精准医学。”
——威康桑格研究所高级作者Ben Lehner教授
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