妊娠与母性如何重塑人类大脑 - 健康研究

在人体中，很少有变化能像妊娠那样剧烈。为了维持胎儿的发育，女性身体开始积聚液体，心脏加速泵血，随着胎儿的生长占据母亲子宫内更多空间，肺活量也逐渐下降。不断生长的胎盘还将不熟悉的激素泵入准妈妈体内，同时，包括雌激素和孕激素在内的熟悉激素也会激增，达到非妊娠女性水平的数十甚至数百倍。

尽管科学家已经描述了许多这些生理适应，但多年来，他们忽视了妊娠以及母性如何重塑人体的一个关键器官：大脑。

然而，在过去的二十年里，科学家们开始更密切地研究母体大脑。他们探索了在动物模型中妊娠和母性引起的细胞变化，这些事件如何改变人类大脑，以及这些变化可能对女性健康产生的影响。

为成为父母重塑大脑

对许多初次成为母亲的女性来说，育儿感觉像是一个持续的学习过程。同时，某些育儿行为似乎自然而然地出现，仿佛是大脑中固有的。

育儿行为的本能性不仅限于人类。照顾后代是许多动物物种生存的重要适应，因此依赖于由进化塑造的保守神经回路。

20世纪60至70年代，科学家开始在动物模型中探索育儿行为，发现通常回避陌生幼崽的处女雌性啮齿类动物，要么会自发表现出母性关怀，要么在接收雌激素、孕激素和催乳素（这些激素在即将分娩的雌性体内激增）后表现出母性关怀¹,²。动物研究的证据还表明，下丘脑——大脑最古老且最小的区域之一——在母性行为中发挥了作用³。然而，研究人员又花了40年和许多方法学进步，才详细剖析了控制育儿行为的神经回路组成部分。

2010年代中期，哈佛大学生物学家凯瑟琳·杜拉克团队的研究揭示，下丘脑内侧视前区(MPOA)中表达甘丙肽的一小部分神经元对雄性和雌性啮齿类动物的育儿行为至关重要⁴。这些发现引起了神经科学家约翰内斯·科尔的注意，他于2014年作为博士后研究员加入杜拉克实验室。"我发现[这些结果]绝对令人着迷，"科尔说。"你有一小群神经元，我们说的是小鼠大脑1亿个神经元中的8,000到10,000个神经元，它们以某种方式与控制非常复杂社会行为有关。"

在杜拉克实验室，科尔绘制了这些MPOA甘丙肽表达神经元如何与其他脑区通信以控制育儿的不同方面。他表示，这种解剖学工作揭示了"令人震惊的复杂图景"，显示这些神经元接收来自并投射到20多个脑区的输入。研究人员还发现，不同池的甘丙肽表达神经元控制着育儿行为的特定方面，例如与幼崽互动和梳理幼崽的动机，从而更详细地描绘了这些神经元如何协调这种复杂行为⁵。

现在在弗朗西斯·克里克研究所自己的实验室中，科尔探究了介导本能行为的回路的可塑性。关于育儿，他解释说，虽然处女雌鼠可以表现出自发的育儿行为，但它们做得不太好，经常忽视幼崽。"但母亲100%会表现出育儿行为，"他补充道。"那么，同一只动物如何在三周内从这种低育儿状态转变为极高育儿状态？"

科学家曾提出，分娩时的激素变化触发了向母性的转变。许多研究人员认为这些激素变化使女性大脑"预热"并"唤醒"母性状态⁶。"这说得通，但似乎是一种非常奇怪的系统设计方式，"科尔解释道。"在妊娠期间，你有三周时间来准备女性一生中最戏剧性的变化。如果系统能以某种方式为此做准备，不是更有意义吗？"

通过关注雌鼠如何与幼崽互动，科尔的团队发现，雌鼠在妊娠晚期就已经表现出高度育儿行为，即幼崽出生前几天。研究人员还发现，妊娠期间激增的两种激素——雌二醇和孕激素——作用于MPOA甘丙肽表达神经元，重塑神经回路，使女性大脑准备好执行针对婴儿的行为⁷。

虽然科尔和其他人的动物研究揭示了与母性行为相关的回路和细胞变化，但加州大学圣巴巴拉分校的神经科学家艾米丽·雅各布斯则从宏观角度研究即将成为母亲的人类大脑，以了解妊娠如何塑造她们大脑的解剖和功能。

多年来，雅各布斯一直对理解内分泌系统如何影响神经系统感兴趣——据她称，这一领域在动物研究中已有充分记载，但在人类神经影像学中却被忽视。"我毕生的工作就是将[模型中发生的工作]翻译过来，以理解激素在人类大脑中的力量，"她说。

大约10年前，雅各布斯的团队设计了一种精确的神经影像学方法，不是将大脑变化捕捉为特定时间点的快照，而是通过随时间进行多次功能性磁共振成像(fMRI)扫描，将其捕捉为连续的电影。使用这种方法，研究人员对一名非妊娠女性进行了每日fMRI扫描，时间丰富的数据使团队能够追踪大脑功能的变化以及它们如何与人类月经周期中雌激素和孕激素的波动相关⁸。意识到她的团队已经设计出一种随时间跟踪大脑功能动态的方法后，雅各布斯确信她可以将同样的方法应用于研究妊娠期间的大脑变化。

为了绘制母体大脑如何适应妊娠的过程，雅各布斯的团队跟踪了一名女性从孕前到产后两年的情况。妊娠与灰质体积和皮层厚度的显著减少相关，揭示了妊娠期间大脑的广泛重塑。这与先前显示孕前和孕后灰质体积减少的神经影像学研究相符⁹。"看到灰质体积的周周变化真的很棒，"雅各布斯解释道。"我们对这种变化的时间节奏真的没有任何概念。能够追踪这些轨迹并意识到它是相当线性的，真的很棒。"

雅各布斯现在正专注于妊娠的分子特征，使用高通量蛋白质组学评估与不同身体系统相关的数千种血液蛋白质，并确定哪些与他们先前描述的大脑变化相关。此外，她的团队正在启动一个更广泛的母体大脑项目，将包括更多样化的女性样本，以了解哪些妊娠特征可能是普遍的或对每位女性独特的。

留下持久印记

理解妊娠期间发生的大脑重塑及其对母亲的影响也是阿姆斯特丹大学医学中心的神经科学家埃尔塞琳·霍克泽马和格雷戈里奥·马拉尼翁健康研究所的神经科学家苏珊娜·卡蒙纳的目标。据雅各布斯称，她们2017年发表的神经影像学研究是人类母体大脑领域的里程碑¹⁰。"这真正催生了母体大脑或父母大脑这一领域，"她强调。

卡蒙纳解释说，这项研究背后的故事始于大约10年前，当时她、霍克泽马和埃里卡·巴尔巴-穆勒（目前是一名心理学家和心理治疗师）是巴塞罗那自治大学神经科学家奥斯卡·维拉罗亚实验室的成员。当时，这三人想知道女性大脑在向母亲身份过渡期间会如何变化——他们发现这个话题在人类中研究甚少。

在这项研究中，研究人员在首次成为母亲的女性孕前和孕后扫描了她们的大脑，发现与母亲对自己婴儿的依恋相关的明显灰质体积减少¹⁰。"当第一篇和主要论文最终在2017年发表时，感觉就像经历了近10年的妊娠后生了个宝宝！"霍克泽马在电子邮件中写道。

该团队还表明，这些形态学变化在分娩后持续长达两年——卡蒙纳和霍克泽马重新审视并报告称，这些变化实际上可以持续长达六年¹¹。卡蒙纳指出，虽然这些变化并非在所有女性中持续存在，但对大多数人来说确实如此。"我们不知道是妊娠还是育儿，但变化似乎在产后持续数年或数十年，为它们可能[持续]一生打开了大门，"她补充道。

在大西洋彼岸，成瘾和心理健康中心的神经科学家莉萨·盖拉也受到亲自经历妊娠后研究妊娠和母性对大脑影响的驱使。"这是一种非常深刻的体验。之后，这不仅仅是关于妊娠；这是对你所生宝宝的终身承诺，"她说。

盖拉对研究这些自然女性事件对衰老大脑的长期影响产生了兴趣。先前观察数千名中年女性大脑的神经影像学研究表明，与没有孩子的女性相比，母亲表现出更少的大脑衰老迹象¹²。

盖拉的团队专注于海马体，这是一个对学习和记忆至关重要的大脑区域，研究人员先前已证明该区域在妊娠和产后经历了广泛的重塑¹³,¹⁴。为了研究介导妊娠对大脑长期影响的机制，研究人员比较了刚分娩后的鼠妈妈和中年雌性与从未分娩过的雌性在细胞和分子标记上的差异。鼠妈妈的海马体中表现出更高水平的参与突触可塑性的蛋白质，而这一大脑结构没有显示出预期的与年龄相关的神经干细胞减少，表明妊娠和产后与女性大脑中的长期分子变化相关¹⁵。

当盖拉研究生育次数（即分娩次数）对衰老大脑的影响时，她也对妊娠与阿尔茨海默病(AD)风险之间的关系感到好奇，阿尔茨海默病影响的女性多于男性¹⁶。盖拉解释说，尽管文献呈现相互矛盾的发现，但一些研究表明，生育次数与疾病早期发作相关，分娩五次或更多次会增加女性患AD的风险¹⁷,¹⁸。

为了更密切地研究这种关系，盖拉和她的团队研究了生育次数对携带或不携带载脂蛋白E(APOE) ε4等位基因（一种与AD风险增加相关的基因型）的大鼠的记忆、神经发生和神经免疫标记物的影响¹⁶。他们发现，携带APOE ε4等位基因的中年鼠妈妈表现出生育次数对大脑的相反影响，包括神经发生减少和记忆任务表现较差¹⁹。"学生们称之为生育悖论，"盖拉解释道。"先前的生育次数似乎对一种基因型有更有益的影响，但对另一种则不然。在另一种基因型[APOE ε4]中，它实际上可能进一步增加你的风险。"

从大脑重塑到女性健康

虽然基础和人类研究积累的证据扩展了研究人员对妊娠和母性对大脑影响的了解，但仍有许多问题有待解答。

在人类神经影像学领域，研究人员开始探索不断记录的解剖学变化如何反映大脑功能的变化。例如，霍克泽马团队的研究表明，成为母亲与功能大脑可塑性相关，特别是在默认模式网络中，这是一个相互连接的大脑区域集合，当一个人关注外部刺激时，这些区域的活动会减少²⁰,²¹。这可能为母亲提供对母婴关系重要的适应优势²⁰。

与此同时，卡蒙纳的团队最近表明，大脑杏仁核的神经解剖学变化与围产期抑郁症状增加相关，表明一些大脑形态学变化可能会创造对精神疾病的脆弱窗口²²。

卡蒙纳和雅各布斯都指出，女性想知道在这样改变人生的时刻她们的身体会发生什么，补充说女性非常愿意参与将阐明这些变化的研究。

"女性厌倦了面对一个从未设计来服务她们的医疗系统。她们想要关于自己身体的基本答案，"雅各布斯解释道。"母性是如此美好的时光，科学家能够带着敬畏和好奇来接近它，这真是件特别的事。"

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