日本非阻塞性冠状动脉心肌梗死患者的临床特征与转归：来自宫城急性心肌梗死登记研究的启示 - 心脑血管

摘要

背景

在日本，非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）患者的临床特征和预后尚未完全明确。

方法与结果

本研究从宫城急性心肌梗死登记研究（2012-2020年）中纳入8881例急性心肌梗死患者，中位年龄69岁。其中，239例（2.7%）被诊断为MINOCA。与阻塞性冠状动脉疾病心肌梗死（MI-CAD）患者相比，MINOCA患者中女性比例更高，非ST段抬高型心肌梗死发生率更高，血脂异常患病率更低。在年龄亚组（<59岁、60-69岁、70-79岁、>80岁）中，MINOCA患者的非ST段抬高型心肌梗死发生率均高于MI-CAD患者。此外，≤59岁的MINOCA患者中女性更多，糖尿病和血脂异常患病率更低。MI-CAD患者的院内死亡率随年龄增长而升高（<59岁：3.9%，60-69岁：5.6%，70-79岁：8.3%，>80岁：15.2%；P<0.01），而MINOCA患者未呈现此趋势（分别为4.5%、7.4%、6.0%、9.6%；P=0.36）。与MI-CAD患者相比，MINOCA患者在Killip IV级（40.7%对比20.0%；校正后比值比[OR]：0.31 [95%CI：0.10-0.94]；P=0.04）和肾功能不全（20.0%对比7.1%；校正后OR：0.29 [95%CI：0.09-0.96]；P=0.04）情况下的院内死亡率更低。

结论

MINOCA患者与MI-CAD患者相比，在年龄、性别、合并症患病率和院内死亡率方面表现出独特的临床特征和预后。这些发现强调了为MINOCA患者制定个体化临床策略的重要性。

非标准缩写和首字母缩略词

CAG：冠状动脉造影

MI-CAD：阻塞性冠状动脉疾病心肌梗死

MINOCA：非阻塞性冠状动脉心肌梗死

临床视角

新发现是什么？

在所有年龄组（<59岁、60-69岁、70-79岁、>80岁）中，MINOCA患者的非ST段抬高型心肌梗死发生率均高于MI-CAD患者；而在≤59岁的MINOCA患者中，女性比例更高，糖尿病和血脂异常患病率更低。
与MI-CAD患者相比，MINOCA患者在Killip IV级和肾功能不全情况下的院内死亡率更低。

临床意义是什么？

MINOCA患者与MI-CAD患者在年龄、性别、合并症患病率和院内死亡率方面具有不同的临床特征和预后。

引言

随着冠状动脉造影（CAG）在急性心肌梗死（AMI）早期临床管理中的广泛应用，已发现部分AMI患者无阻塞性冠状动脉疾病（CAD）证据。这些患者被标记为非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）。MINOCA的潜在病理生理机制尚未完全阐明。指南指出，MINOCA包含一组异质性疾病，具有不同的病理机制，包括斑块破裂、痉挛、血栓栓塞、夹层、微血管功能障碍、因供需失衡导致的缺血性心肌损伤，以及临床未检测到的心肌炎或Takotsubo心肌病。机制的多样性增加了MINOCA诊断和管理的复杂性。

多项研究，包括一项大型系统评价，均显示MINOCA患者的院内死亡率通常低于阻塞性CAD心肌梗死（MI-CAD）患者。然而，这些发现并非在所有报告中完全一致，表明需要进一步研究以充分了解MINOCA相关的预后。

MINOCA患者的最佳治疗策略仍不确定，这使得其预后和预测因素的识别变得复杂。近期研究记录了年龄与MINOCA患者院内死亡率之间存在强关联，而MI-CAD患者则不然。有趣的是，与MI-CAD患者相比，MINOCA患者较低的院内死亡率在老年患者中更为明显。这表明年龄可能在MINOCA患者的预后中发挥重要作用。

宫城AMI登记研究是日本一项前瞻性、多中心、观察性研究，自1979年起已持续超过40年，日本是一个老年人口比例较高的国家。因此，在本研究中，我们比较了日本MINOCA患者与MI-CAD患者的临床特征和院内结局。

方法

本研究获得东北大学医学研究生院机构审查委员会批准（2017-1-284），条件为始终保护个人数据。支持本研究结果的数据可根据相应作者的合理要求提供。

宫城AMI登记研究与研究人群

在宫城AMI登记研究中，宫城地区（位于日本东北部，人口约235万）所有45家设有心脏监护室或心导管室的医院均参与其中；因此，宫城地区几乎所有AMI患者均被前瞻性纳入。由于宫城AMI登记研究是一项观察性研究，知情同意以选择退出（opt-out）形式获得。在该登记研究中，AMI的诊断基于WHO-MONICA标准，包括典型严重胸痛伴缺血性心电图改变以及肌酸激酶（CK）血清水平升高。2000年，欧洲心脏病学会和美国心脏病学会提出了作为通用定义的AMI诊断新标准，其中心肌肌钙蛋白是心肌损伤的首选生物标志物。此后，心肌肌钙蛋白在日本被广泛用于AMI诊断。因此，在本研究中，我们同时应用CK和肌钙蛋白作为AMI诊断的心肌标志物。

在宫城AMI登记研究中，我们排除了非缺血性心肌疾病患者，如Takotsubo心肌病和心肌炎。治疗策略，包括药物治疗和再灌注治疗的选择，由主治心脏病专家自行决定。宫城AMI登记研究收集的信息包括年龄、性别、症状发作日期和时间、院前管理（例如，救护车使用、症状发作至入院时间间隔）、梗死部位、冠心病危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）、再灌注治疗（例如，溶栓和/或经皮冠状动脉介入治疗）、峰值CK水平以及院内死亡率。我们的登记表在45年间根据需要不时修订，2012年后入组的患者可获得血管造影数据。

因此，在本研究中，我们共纳入2012年至2020年间在宫城AMI登记研究中具有冠状动脉造影数据的8881例AMI患者，并研究了MINOCA患者的临床特征和结局。MINOCA定义为急诊CAG显示无阻塞性病变的AMI患者。在宫城AMI登记研究中，没有关于AMI患者出院后长期结局的数据。因此，如果同一病例在研究期间内再次发生心肌梗死并再次入院，则该事件被视为新的独立事件。

统计学分析

连续变量以中位数和四分位距表示，并使用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以数量和百分比表示，并根据情况使用Fisher精确检验或χ²检验进行比较。为检验不同年龄组MINOCA与MI-CAD组之间的差异，将患者分为4个年龄组（<59岁、60-69岁、70-79岁、>80岁），并使用Cochran-Armitage趋势检验。为确定与MINOCA相关的因素，采用单变量和多变量逻辑回归模型。协变量包括年龄、性别、ST段抬高型心肌梗死、冠心病危险因素、肾功能不全（血清肌酐>1.2 mg/dL）、入院时Killip分级心衰以及入院时心脏骤停。使用逐步变量选择程序计算比值比（OR）和95%置信区间。在按年龄、性别、入院时Killip分级、是否存在ST段抬高型心肌梗死和肾功能不全分层的亚组中，检验MINOCA对院内死亡率的影响。使用多变量逻辑回归模型校正年龄和性别等协变量。通过包含交互项的逻辑回归模型评估MINOCA与预先定义的临床亚组对院内死亡率的交互作用。P值<0.05和交互作用P值<0.10被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 25.0和R软件进行。

结果

MINOCA患者的患病率

在8881例AMI患者中，239例（2.7%）被诊断为MINOCA，而8642例（97.3%）被诊断为MI-CAD。按4个年龄组（<59岁、60-69岁、70-79岁、>80岁）划分时，≤59岁的女性患者MINOCA患病率高于男性患者（8.5%对比2.4%，P<0.01）。女性患者中MINOCA患病率随年龄增长而下降（<59岁：8.5%；60-69岁：3.7%；70-79岁：3.6%；>80岁：2.6%；趋势检验P<0.05），而男性患者中未观察到这一趋势（<59岁：2.4%；60-69岁：2.1%；70-79岁：2.7%；>80岁：2.6%；趋势检验P=0.52）。

MINOCA患者的临床特征

MI-CAD和MINOCA患者的临床特征总结于表1。两组的中位年龄均为69岁。MINOCA患者中女性比例更高，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）发生率更高，血脂异常患病率更低。此外，尽管MINOCA患者的峰值CK水平低于MI-CAD患者（中位数667 IU [IQR 353-1170] 对比1505 IU [IQR 642-3131]，P<0.01），但其入院时Killip分级更高。多变量逻辑回归分析显示，女性（OR 1.76 [95% CI 1.26-2.46]；P<0.01）、NSTEMI表现（OR 2.97 [95% CI 2.24-3.93]；P<0.01）、无血脂异常（OR 0.63 [95% CI 0.47-0.86]；P<0.01）以及入院时Killip分级更高（OR 1.18 [95% CI 1.00-1.38]；P=0.49）与MINOCA的诊断显著相关（表2）。

按年龄分层后，MINOCA组在所有年龄段中NSTEMI患病率均高于MI-CAD组（图2）。在<59岁的患者中，与MI-CAD组相比，MINOCA组血脂异常（16.7%对比47.2%，P<0.01）和糖尿病（21.2%对比33.6%，P<0.05）患病率较低，但在其余年龄组（≥60岁）中未观察到这些差异。

MINOCA患者的院内死亡率

MINOCA组与MI-CAD组的总体院内死亡率无显著差异（6.7%对比8.0%，P=0.55）。按年龄分层后，MI-CAD组的院内死亡率随年龄增长呈上升趋势（<59岁/60-69岁/70-79岁/>80岁：3.9%/5.6%/8.3%/15.2%，趋势检验P<0.05），而MINOCA组未观察到这一趋势（分别为4.5%/7.4%/6.0%/9.6%，趋势检验P=0.36）（图3）。年龄、性别和NSTEMI并未显著影响MINOCA组与MI-CAD组之间院内死亡率的差异（图4）。

在MINOCA和MI-CAD队列中，院内死亡率均随入院时Killip分级升高而增加（MINOCA：Killip I/II/III/IV：3.8%/0%/21.4%/20.0%，趋势检验P<0.05；MI-CAD：3.8%/10.1%/21.3%/40.7%，趋势检验P<0.01）（图3）。此外，在入院时Killip IV级的患者中，MINOCA组的院内结局优于MI-CAD组（(续上文)

在入院时Killip IV级的患者中，MINOCA组的院内结局优于MI-CAD组（20.0%对比40.7%，校正后OR，0.31 [95% CI，0.10–0.94]；P=0.04），而在Killip I至III级患者中未见显著差异（3.8%对比3.8%，P=0.99）。同样，在肾功能不全的患者中，MINOCA组的院内结局优于MI-CAD组（7.1%对比20.0%，P=0.02；校正后OR，0.29 [95% CI，0.09–0.96]；P=0.04），而无肾功能不全的患者中无显著差异（5.1%对比5.5%，P=0.83）。

讨论

本研究的主要发现如下：(1) 与MI-CAD患者相比，MINOCA患者中女性更多，NSTEMI病例更多，血脂异常率更低，入院时Killip分级更高。(2) 所有年龄段的MINOCA患者均显示更高的NSTEMI患病率。≤59岁的患者中女性更多，糖尿病/血脂异常率更低。(3) 在MI-CAD患者中，院内死亡率随年龄增长而增加，而MINOCA患者则不然。(4) 合并Killip IV级或肾功能不全的MINOCA患者的院内结局优于相应的MI-CAD患者。

MINOCA患者的患病率

一项包含来自27项研究的176,502例AMI患者的系统评价显示，MINOCA的平均患病率为6%（95% CI，5–7）。美国、瑞典、加拿大和韩国的大型多中心登记研究报告的MINOCA比率分别为5.9%、8.0%、5.8%和3.5%。在我们对8881例日本AMI患者的研究中，MINOCA的发生率显著较低，为2.7%，可能归因于两个因素。

首先，我们研究人群的年龄差异可能是造成这一差异的原因。与系统评价以及加拿大和韩国的研究（患者平均年龄较低，范围为59至62岁）不同，我们的研究的中位年龄为69岁，这反映了日本作为超老龄化社会的现状。此外，日本倾向于对AMI管理采用更频繁的有创策略，尤其是在老年患者中，也可能有所贡献。既往报告强调，日本在AMI患者中，尤其是老年人群中，急诊CAG和直接经皮冠状动脉介入治疗的使用率较高。鉴于MINOCA诊断需要通过急诊CAG识别非阻塞性冠状动脉，我们的研究人群自然偏向于接受该手术的患者，这可能使研究人群偏向老年患者并影响MINOCA患病率。

其次，不同研究之间MINOCA诊断标准的差异可能影响发病率。最初，MINOCA是根据《心肌梗死第三版通用定义》定义的，该定义涵盖了缺血性和非缺血性心肌损伤的原因，如心肌炎和Takotsubo心肌病。然而，最近的《心肌梗死第四版通用定义》建议将非缺血性和心肌疾病从MINOCA诊断中排除。我们的研究遵循了这一更新的定义，排除了非缺血性心脏疾病的患者，与《心肌梗死第四版通用定义》保持一致。这种解释上的差异可能导致不同研究中MINOCA发病率的变化。

MINOCA患者的临床特征

既往研究一致揭示了MINOCA患者的独特特征，包括年龄较轻、女性比例较高、NSTEMI可能性更大、峰值心脏酶水平较低以及入院时心力衰竭发生率较低。然而，传统冠心病危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟）的患病率在不同研究中有所不同。与这些发现一致，我们的研究也观察到MINOCA患者中女性比例和NSTEMI患病率较高，同时峰值CK水平较低，血脂异常患病率较低。有趣的是，本研究中MINOCA患者尽管峰值CK水平较低，但入院时Killip分级更高。这种不一致可能归因于日本对AMI管理更频繁地采用有创策略，特别是在被定性为高风险的患者中，包括高龄、心力衰竭和心源性休克。考虑到MINOCA诊断需要通过急诊血管造影识别非阻塞性冠状动脉，我们的研究可能比其他国家更频繁地包含合并Killip IV级的MINOCA患者。此外，还应提及MINOCA病理生理学中的地区和种族差异。一项针对血管痉挛性心绞痛（MINOCA的主要原因之一）患者的国际登记研究表明，与白人患者相比，日本血管痉挛性心绞痛患者心脏骤停的患病率更高。然而，我们的研究缺乏关于MINOCA机制的数据，例如冠状动脉内成像、痉挛激发试验结果和心脏磁共振成像，这代表了一个显著的局限性。

MINOCA患者的院内死亡率

我们的研究显示，MINOCA患者与MI-CAD患者的院内死亡率相当（5.7%对比6.9%），这与日本和韩国的全国性研究结果一致（分别为6.4%对比6.2%和2.8%对比3.5%）。相反，一项系统评价报告称，与MI-CAD患者相比，MINOCA患者的院内死亡率更低（1.1%对比3.2%），美国和加拿大的国家登记研究也有类似发现（分别为1.1%对比2.9%和0.8%对比2.7%）。MINOCA院内死亡率的这些差异可能源于我们研究人群年龄较高。然而，在≥70岁的老年患者中，MINOCA患者的院内死亡率低于MI-CAD患者（7.6%对比11.5%），与<70岁的年轻患者中的相反趋势形成对比（5.8%对比4.8%），这表明年龄本身可能无法解释死亡率差异。相应地，VIRGO研究发现18至55岁年轻患者的1个月死亡率相当（1.1%对比0.6%），而NCDR CathPCI登记研究显示>65岁的老年患者院内死亡率更好（2.1%对比4.1%）。此外，ACTION Registry-GWTG研究表明，与MI-CAD患者相比，MINOCA患者中年龄较大与院内死亡率较差显著相关。

此外，我们的研究揭示了MINOCA与MI-CAD患者在入院时Killip IV级或肾功能不全方面的死亡率差异，这两者均被认为是AMI患者死亡率的强预测因子。合并Killip IV级的AMI患者已知有多支血管病变或左主干病变的发生率更高，预后差，即使在接受直接经皮冠状动脉介入治疗后也是如此。同样，肾功能不全患者常伴有多种合并症，如高血压和糖尿病，以及严重和弥漫性冠状动脉疾病，这构成了AMI后心血管事件的独立危险因素。因此，观察到的Killip IV级或肾功能不全在MINOCA与MI-CAD患者之间预后影响的差异可能反映了潜在的病理生理学差异。

研究局限性

在解释我们的研究结果时，需要考虑几个局限性。首先，尽管宫城AMI登记研究持续时间超过40年，但2012年之前的血管造影数据无法用于我们的分析。因此，2012年之前入组的患者被排除在外，可能影响我们结果的普遍性。其次，随着时间的推移，AMI的诊断标准不断演变，以及登记研究中诊断方法的变化，可能影响了患者特征。诊断最初依据采用CK的WHO-MONICA标准，后来转变为采用肌钙蛋白的通用定义，这导致了研究人群的潜在异质性。第三，缺乏包括左心室功能、MINOCA的潜在病理生理机制（如冠状动脉内成像、痉挛激发试验和心脏磁共振成像）在内的数据，阻碍了对这一关键方面的全面探索。第四，我们研究的观察性质意味着治疗策略，包括CAG和干预措施，由个体心脏病专家自行决定，给结果引入了潜在偏倚。最后，宫城AMI登记研究缺乏AMI患者出院后长期结局数据，限制了我们评估MINOCA和MI-CAD对患者预后长期影响的能力。

结论

在这个在日本超老龄化社会中进行的、前瞻性、多中心、观察性研究中，我们证明了与MI-CAD患者相比，MINOCA患者表现出独特的临床特征和结局，特别是在年龄、性别、合并症患病率和院内死亡率方面。这些发现强调了为MINOCA患者制定个体化临床策略的重要性。

资金来源

本研究部分得到了仙台市、宫城县、宫城医师协会、日本以及日本学术振兴会KAKENHI的资助。

致谢

作者感谢宫城AMI登记研究的所有合作者。作者还感谢T. Kato对宫城AMI登记研究的协助。

脚注

本文已提交给副主编Rushi V. Parikh博士，由专家审稿人进行审阅、编辑决策和最终处理。

补充材料可在补充材料部分获取。

关于资金来源和利益冲突披露，请参见第8页。

参考文献

(参考文献列表从略，已在原文中列出)

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