大规模DNA研究重写日本血统——并可能助力未来医学
科学家们刚刚对日本人的根源做出了一个令人着迷的发现。通过分析来自日本各地超过3,200人的完整基因组，研究人员发现，日本人口并不是由长期以来认为的两个祖先群体塑造的，而是三个。
日本的遗传多样性
一项开创性的基因研究刚刚改写了我们对日本起源的认知。来自理化学研究所综合医学科学中心的科学家们发现了强有力的证据，表明今天的日本人口不是来自两个古老的群体，而是三个——这一发现引起了遗传学界的关注。
多年来，人们一直认为日本的祖先主要来自绳文狩猎采集者和来自东亚的稻农移民。但这项新的研究表明，第三个参与者是来自东北亚的蝦夷人。这支持了一个日益增长的理论，即日本的根源比之前认为的更加复杂和多样化。
理化学研究所的寺尾千加志领导了这项研究。他表示：“日本人口并不像大家所认为的那样在基因上是同质的。我们的分析揭示了日本在细小尺度上的亚群结构，这些亚群非常美丽地按照地理位置分类。”
寻找线索
为了揭开这些隐藏的祖先线索，研究团队对来自日本七个地区的3,200多人进行了全基因组测序，范围从北海道到冲绳。这是迄今为止对非欧洲人群进行的最大规模的研究之一——由于全基因组测序能够揭示一个人的全部30亿个碱基对，它提供了比以前方法更深入的视角。
全基因组测序提供的信息量大约是DNA微阵列方法的3,000倍，而后者直到现在还被更广泛地使用。“全基因组测序让我们有机会查看更多的数据，这有助于我们发现更多有趣的东西。”寺尾说。
探索祖先联系和罕见基因变异
为了进一步增强数据的实用性并检查基因与某些疾病之间的潜在联系，他和他的合作者将获得的DNA信息与相关的临床数据结合起来，包括疾病诊断、测试结果以及医疗和家族史信息。他们将所有这些信息整理成一个名为日本全基因组/外显子测序库（JEWEL）的数据库。
寺尾特别感兴趣的是罕见基因变异的研究。“我们认为，罕见变异有时可以追溯到特定的祖先群体，并且可以为揭示日本内部的细小迁徙模式提供信息。”他解释说。
他们的直觉得到了证实，帮助揭示了日本祖先的地理分布。例如，绳文血统在南部亚热带的冲绳最为显著（占样本的28.5%），而在西部最低（仅占样本的13.4%）。相比之下，居住在日本西部的人与汉族人有更大的遗传亲缘关系——寺尾的团队认为这可能是由于公元250年至794年间东亚移民涌入的结果，这也反映在这个地区全面的历史性采用中国式的立法、语言和教育系统中。
另一方面，蝦夷血统在日本东北部最为常见，向西逐渐减少。
从古人类DNA中的见解
研究人员还检查了JEWEL中继承自尼安德特人和丹尼索瓦人的基因，这两个古人类群体曾与现代智人交配。“我们对为什么古代基因组会被整合并保留在现代人类的DNA序列中很感兴趣。”寺尾解释说，这些基因有时与某些特征或状况有关。
例如，其他研究人员已经表明，西藏人拥有丹尼索瓦人衍生的EPAS1基因，据信这有助于他们在高海拔环境中定居。最近，科学家们发现，位于3号染色体上的一个尼安德特人遗传基因簇——这一特征存在于大约一半的南亚人中——与较高的呼吸衰竭和其他严重新冠症状的风险相关。
寺尾团队的分析揭示了今天日本人体内存在的44个古代DNA区域，其中大多数是东亚人特有的。其中包括一个位于NKX6-1基因内的丹尼索瓦人衍生区域，已知该区域与2型糖尿病有关，研究人员认为这可能影响人们对治疗该疾病的口服药物semaglutide的敏感性。他们还确定了11个与冠状动脉疾病、前列腺癌、类风湿关节炎及其他四种疾病相关的尼安德特人衍生片段。
个性化医学的未来
理化学研究所领导的研究人员还利用罕见基因变异的数据来揭示疾病的潜在原因。例如，他们发现PTPRD基因的一个变体具有“高度破坏性”，因为它可能与高血压、肾功能衰竭和心肌梗塞有关，寺尾实验室的高级科学家兼该研究的第一作者刘晓希说。
此外，科学家们注意到GJB2和ABCC2基因中的变异（也称为功能丧失变异）发生率较高，这些基因分别与听力损失和慢性肝病有关。
寺尾表示，找出基因、其变异及其如何影响特征（包括疾病易感性）之间的关系，有一天可能会在帮助科学家开发个性化医学方面发挥作用。
“我们试图找到并编目那些非常特定于日本人的功能丧失基因变异，并理解为什么他们更有可能具有某些特定的特征和疾病。”他说，“我们希望将人口差异与遗传差异联系起来。”
未来，他希望扩展JEWEL并在数据集中包含更多的DNA样本。长期以来，大规模基因组研究一直专注于分析来自欧洲血统人群的数据。但寺尾说，扩展到亚洲人群“非常重要，这样在未来，研究结果也能使我们受益”。
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