2025年8月6日
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2型糖尿病是由胰腺β细胞功能障碍引发胰岛素抵抗的慢性疾病。HNF1A基因突变已知会导致MODY3（一种罕见早发型糖尿病），该病症影响全球0.03%的人口。该基因的微小突变还会引发更广泛的2型糖尿病，目前影响全球超过六分之一成年人（约6亿人）。最新研究证实，HNF1A基因突变正是通过破坏RNA剪接机制导致疾病发生。
发表于《细胞代谢》的研究《HNF1A和A1CF协调β细胞转录-剪接轴，该机制在2型糖尿病中被破坏》中，巴塞罗那基因调控研究中心（CRG）团队通过敲除人/小鼠β细胞中的HNF1A基因，发现该操作影响超过100个基因表达，其中多数与胰岛素运输和分泌相关。这种基因调控异常为早期糖尿病提供了新的药物治疗靶点。
研究团队系统性敲除肝脏、肠道以及胰腺α和β细胞中的HNF1A后发现，只有β细胞基因缺失时才会显著升高血糖。值得注意的是，他们发现HNF1A直接调控的靶基因A1CF（参与RNA编辑和选择性剪接）出现异常。当HNF1A突变时，β细胞RNA剪接严重失调，导致胰岛素分泌障碍。
"当HNF1A失效时会引发双重打击。首先，数百个依赖该基因的表达系统紊乱，这本身就会削弱胰岛素分泌；其次，A1CF的缺失导致剩余RNA的错误剪接。前者影响范围更广，而后者加剧功能障碍。"共同第一作者、帝国理工学院研究员Matías Gonzalo De Vas解释道。
分析人类2型糖尿病供体的胰腺细胞时，研究团队发现低HNF1A/A1CF活性的细胞比例显著增加。共同第一作者Edgar Bernardo博士指出："每发现1个功能正常的β细胞，就有8个功能低下的细胞，而健康供体保持1:1的平衡比例。这种戏剧性的变化揭示了单一基因突变如何级联放大为组织器官功能丧失。"
CRG研究组负责人Jorge Ferrer博士指出，现有糖尿病治疗仅通过不同策略降低血糖，却未能纠正根本缺陷："我们发现的RNA缺陷具有可修复性，这为这种复杂疾病提供了罕见明确的靶点。但2型糖尿病仍需要综合治疗，因为多基因和环境因素共同驱动疾病发展。"
研究团队计划进一步挖掘该遗传机制中的潜在治疗靶点，开发新的β细胞疗法，为糖尿病治疗提供更多选择。
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