通过为神经元标记分子“条码”，研究人员以前所未有的速度和分辨率绘制了小鼠大脑中数千个神经元之间的连接图谱。这一方法不仅能扩展我们对大脑复杂网络布局的理解，还能帮助阐明大脑功能、功能障碍的发生机制以及神经退行性疾病的进展过程。
“设计计算机时，需要了解中央处理器的电路。如果不清楚所有部件如何连接，就无法理解其功能、优化它或在故障时修复它。我们正以同样的方式对待大脑。”研究负责人、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校细胞与发育生物学教授赵博轩（Boxuan Zhao）说，“我们的技术能够同时对数千个神经连接进行单突触分辨率级别的映射——这是现有任何技术都不具备的能力。它直接适用于理解神经退行性疾病中的回路功能障碍，并可能为开发回路引导的治疗干预提供平台。”
研究人员在《自然·方法》（Nature Methods）期刊上发表了他们的成果。
Connectome-seq平台的工作原理
赵博轩指出，传统的大脑图谱绘制是一个漫长而费力的过程，需要将大脑切成极薄的切片，用不同类型的显微镜成像，然后尝试重建神经通路。基于测序的新技术可以同时标记数千个神经元，但大多数只能追踪神经元的投射终点，而非其在突触处与哪个特定伙伴相连。
赵博轩团队开发了Connectome-seq平台，利用RNA“条码”标记每个神经元。专门的蛋白质将RNA条码从神经元胞体运送到突触（两个神经元之间的连接处）并锚定在那里。随后，研究人员分离出突触连接，利用高通量测序读取哪些RNA条码对最终聚在一起，从而大规模揭示哪些神经元相互连接。
“我们将神经连接问题转化为了一个测序问题。想象一大把气球，每个气球的球体上都贴有独特的条码贴纸，有些贴纸会顺着绳子移动到末端。如果两个气球在末端系在一起，那么两个条码就会在连接处相遇。”赵博轩解释道，“然后我们剪下绳结，对每个绳结中的条码进行测序。如果同一个绳结上既有气球A的贴纸又有气球B的贴纸，我们就知道这两个气球是系在一起的。我们在大脑中做的就是类似的事情，只不过是在数千个神经元的层面上。有了这些信息，我们就可以重建一幅复杂的图谱，展示这些看似漂浮的群体之间的所有连接。”
研究人员利用Connectome-seq绘制了小鼠大脑中一个名为桥脑-小脑回路的超过1000个神经元的连接图，该回路连接大脑的两个不同区域。他们揭示了此前未知的连接模式，包括一些细胞类型之间的连接，这些细胞类型在成年大脑中以前未被认为有直接连接。
“随着我们实验室正在进行的改进，我们有信心让这一技术变得更好，并最终实现绘制整个小鼠大脑图谱的目标。”赵博轩说。
对脑疾病研究的意义
赵博轩表示，由于Connectome-seq速度快且能绘制大面积区域，它有望加速对神经退行性疾病、精神疾病和其他神经系统疾病的研究。通过比较健康大脑和疾病不同阶段大脑中的连接，可以发现差异。
“基于测序的方法大大降低了时间和成本，使我们能够真正看到不同大脑之间的差异。我们可以在症状出现之前就观察到连接的变化部位、大脑中最脆弱的区域。”赵博轩说，“例如，如果我们能准确找到阿尔茨海默病中最初引发整个灾难性级联反应的薄弱环节，我们能否特异性强化那些连接，从而延缓或阻止疾病进展？”
更多信息：Danping Chen 等，Connectome-seq：通过条码测序实现单突触分辨率下的神经元连接高通量图谱绘制，《自然·方法》（Nature Methods）(2026)。DOI: 10.1038/s41592-026-03026-9
期刊信息：《自然·方法》（Nature Methods）
关键医学概念：阿尔茨海默病
临床分类：神经学
提供方：伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校
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