赛洛西宾在风湿性疾病研究中仅触及表面 - 创新药物

核心要点：

裸盖菇素对慢性疼痛的作用机制仍不明确。
研究表明裸盖菇素可积极影响抑郁症、焦虑症和慢性疼痛。

古代玛雅人和阿兹特克人使用含裸盖菇素的蘑菇进行医疗的早期记录，大部分在16世纪被西班牙传教士销毁。然而，这并未阻止人们继续使用并尽可能通过卷轴或科学期刊记录其效果。500年的数据本应更清晰地揭示迷幻体验的医学益处，但事实并非如此。

“目前裸盖菇素和迷幻药物在医学应用中的最大障碍是结构性的，而非科学性的，”加州大学圣地亚哥健康中心迷幻研究中心助理医学主任、疼痛医学中心副教授乔尔·卡斯特拉诺斯医学博士（FAAPMR）在采访中表示，“在美国，裸盖菇素仍属于一级管制物质，这阻碍了研究和临床应用。试验规模较小，且多数尚未纳入风湿病患者群体。但科学研究正在加速——大型抑郁症试验正为监管铺路，而专注疼痛的研究也日益增多。”

尽管进展显著，包括风湿病学在内的多个专业领域的医生对迷幻药物的潜力仍知之甚少。

“风湿病学家不接触裸盖菇素或迷幻药物，”加州大学洛杉矶分校凯克医学院风湿病学家丹尼尔·G·阿克菲尔德医学博士兼牙科博士告诉 Healio，“我们需要向这一领域敞开大门。”

部分风湿病学家，如费城宾夕法尼亚大学医学院助理教授达娜·D·迪伦佐医学博士（MHS, RhMSUS），对裸盖菇素在该专业的应用持开放态度。

“裸盖菇素对抑郁症、焦虑症和疼痛感知具有强大且可能持久的效果，这些症状与所有风湿病均有关联，”她在采访中表示，“我们不断寻求临床人群疼痛管理的辅助手段，这对合适患者可能是一种选择。”

目前，风湿病学中关于裸盖菇素的研究多以病例报告或系列形式存在，但此类数据集依然稀少。

然而，相关数据源于心理健康领域的更广泛研究。

“裸盖菇素已对难治性重度抑郁症显示出显著效果，因此我认为它可能在管理风湿性疾病中的严重抑郁症方面发挥重要作用，”约翰斯·霍普金斯大学医学院风湿病学系医学和神经病学教授、约翰斯·霍普金斯肌炎精准医学卓越中心主任丽莎·克里斯托弗-斯廷医学博士兼公共卫生硕士告诉 Healio，“这反过来可能带来身体和情绪上的更好预后。”

克里斯托弗-斯廷和迪伦佐共同开展了研究，评估裸盖菇素如何影响细胞因子产生，这是初步探索这些方法如何积极影响风湿性和自身免疫疾病多种结局的机制。

“如果确实存在积极的免疫调节，即使是低水平的，这在我们的患者群体中将更具潜力，”迪伦佐表示。

随着研究揭示迷幻药物缓解疼痛和调节免疫系统的潜力，风湿病学家可能获得管理患者的另一工具。

“作用于疼痛的多个层面”

在2023年发表于《Psychiatry Research》的一项研究中，Haikazian 及其同事进行的文献综述汇总了13项研究中686名患者的数据，这些研究调查了裸盖菇素对被诊断患有危及生命疾病或重度抑郁症个体的抑郁症状影响。对其中9项研究596名患者的汇总荟萃分析显示，裸盖菇素与这些症状存在显著效应量（SMD = –0.78；P < .001）。

身体与情绪之间的关联——尤其是抑郁症对慢性疼痛的影响——也经过了调查，迪伦佐认为这很合理。

“抑郁症和焦虑症被认为会放大疼痛通路，”她表示。

然而，这种关联并未始终通过高质量证据进行评估。

Jevotovsky 及其同事进行的系统文献综述发现28项研究涉及个体使用裸盖菇素缓解慢性疼痛。2024年发表于《Regional Anesthesia & Pain Medicine》的结果表明裸盖菇素对慢性疼痛患者“前景可观”。但研究人员指出，数据中存在“方法学问题和高质量证据缺乏”。

“迄今为止最一致的信号出现在头痛障碍中，但即便如此，文献表明裸盖菇素可能同时作用于慢性疼痛的多个层面，”卡斯特拉诺斯表示，他是 Jevotovsky 研究的作者之一。

卡斯特拉诺斯指出，尽管证据水平较低，但关于裸盖菇素用于慢性疼痛的文献可能传递出鼓舞人心的信号。

“它似乎能够‘重置’放大疼痛的紊乱脑网络，减轻症状的情绪负担，并且在临床前和早期转化工作中显示出抗炎特性，”他表示。

尽管裸盖菇素在急性疼痛中的研究不如慢性疼痛深入，卡斯特拉诺斯认为该药物在此类情况下也可能发挥作用，但需要仔细研究。

“尽管其最强大的效果似乎针对慢性、中枢性疼痛，但在发作间期可能存在机会，”卡斯特拉诺斯表示，“由于炎症、疼痛和情绪在风湿病学中紧密关联，裸盖菇素抑制神经免疫过度激活的能力最终可能证明对急性发作状态也有用，尽管这需要仔细研究。头痛医学已提供模型，脉冲给药方法显示出预防和过渡性益处。”

当研究人员继续艰难且往往缓慢地研究裸盖菇素作为疼痛治疗手段时，部分专家已开始思考更广泛的领域——炎症。

“整体性益处”

“裸盖菇素的真正潜力在于它可能为患者提供整体性益处，”卡斯特拉诺斯表示，“例如，关于疼痛缓解和功能，它不仅降低疼痛评分，还能帮助人们行动、参与并更充分地生活。”

迪伦佐表示，支持这些特性的证据正在积累。

“裸盖菇素激活神经元和大脑中的血清素5-HTA受体，”她表示，“据认为可降低伤害性信号的强度。在宏观层面，裸盖菇素被认为减少疼痛灾难化并提高疼痛接受度。”

卡斯特拉诺斯称，裸盖菇素在减轻炎症方面也显示出疗效。

“通过调节血清素和免疫通路，裸盖菇素可减少促炎信号，可能补充改善病情抗风湿药（DMARDs）或生物制剂，”他表示。

此外，情绪、疲劳和睡眠均可能从裸盖菇素治疗中受益，卡斯特拉诺斯补充道。

“这些是风湿病学中致残的主要驱动因素，而裸盖菇素在各种条件下持续改善它们，”他表示。

裸盖菇素还可能帮助患者参与健康行为，包括锻炼和改善睡眠习惯。

“它创造的神经可塑性窗口可能使患者更成功地采用运动、睡眠和应对策略，”卡斯特拉诺斯表示，“这种多系统提升正是患有复杂自身免疫疾病的患者所需。综合来看，这些效果使裸盖菇素特别适合关节炎或狼疮等疾病，其中炎症、疼痛敏感化、情绪和睡眠相互交织。”

正因如此，克里斯托弗-斯廷认为，可能从裸盖菇素中获益最多的患者或是纤维肌痛症患者。

“如今大多数风湿病学家和疼痛专家认识到纤维肌痛症是一种疼痛处理疾病，”她表示，“本质上不存在终末器官损伤，但疼痛感知被放大。由于裸盖菇素能够改变感知，我设想它可能成为饱受纤维肌痛症折磨患者的‘圣杯’。”

然而，要达到这一目标，需要更具体的研究。克里斯托弗-斯廷和迪伦佐通过研究裸盖菇素环境下的细胞因子产生，向这一目标迈出了重要一步。

“对心理和炎症的强大作用”

在2024年发表于《Psychedelic Medicine》的一项研究中，迪伦佐、克里斯托弗-斯廷及其同事检查了来自三项随机对照试验的91名参与者的血清数据，这些患者接受了某种形式的裸盖菇素疗法治疗抑郁症、焦虑症或癌症，以及为冥想目的服用该药物的健康个体。

克里斯托弗-斯廷表示，鉴于压力减轻、副交感神经激活与较低炎症之间已建立的联系，他们的核心问题是裸盖菇素是否也会影响免疫功能。

“具体而言，降低交感神经活动可能下调炎症反射并减少促炎细胞因子产生，”她表示。

裸盖菇素治疗后1周或更长时间收集的结果显示，白细胞介素-8水平升高（= 0.164，P = 0.042）。

“我们决定研究裸盖菇素是否对免疫系统产生影响非常重要且有趣，因为它已被视为慢性疼痛和情绪障碍的有益药物，”迪伦佐表示。

迪伦佐称，研究人员在给药前和多个给药后时间点测量了细胞因子谱。

“鉴于参与者并非同质且基线细胞因子值未知，我们得出裸盖菇素可能触发双相免疫反应的结论，”她表示，“具体而言，我们观察到促炎细胞因子初始增加，随后抗炎细胞因子延迟上升。”

此外，克里斯托弗-斯廷提到一个“非常有趣且可能有些意外的发现”与慢性介质的细胞因子谱相关。

“研究显示，慢性冥想者在服用裸盖菇素前的基线细胞因子谱就非常低，”她表示，“这本身表明心理对炎症的强大作用。”

克里斯托弗-斯廷补充道，进一步结果表明细胞因子反应具有异质性，参与者群体和细胞因子类型之间存在差异。

“裸盖菇素可能导致IL-8短暂短期增加，可能反映给药后不久情绪/交感神经活动增强，”她表示，“但在后期时间点未观察到持续变化。潜在抗炎效果，如IL-10和IFN-的增加，虽在延迟时间点可见，但在校正后统计上不显著。这些初步发现凸显了需要更多受控、同质化研究以阐明裸盖菇素的免疫学效应及其潜在机制。”

这些研究是否会进行仍有待观察。

与此同时，对裸盖菇素如何影响患者状况感兴趣的风湿病学家被鼓励调查给药水平如何影响结局。

微剂量 vs. 宏剂量

在2023年发表于《Pain》的一项病例系列研究中，Lyes 及其同事记录了三名使用低剂量裸盖菇素管理慢性神经性疼痛的成年人的结局。尽管每位患者的疼痛性质和原因不同，但自我给药裸盖菇素均带来“显著疼痛缓解”，且对认知的不良事件极少。

研究人员补充称，患者在研究中也能够减少传统镇痛药物的使用。功能性锻炼可能增强裸盖菇素的效果。

“当观察类风湿关节炎和狼疮等疾病时，高达60%的患者存在纤维肌痛症成分，”阿克菲尔德表示，“裸盖菇素微剂量可能对患者疾病中的这一成分产生积极影响。”

阿克菲尔德指出，微剂量的影响可能“高度主观”，取决于患者的疾病、心理健康合并症、生活状况和其他因素。

“研究表明，饮食、锻炼、改善睡眠以及努力缓解焦虑和抑郁均可改善此类纤维肌痛疼痛，”他表示，“裸盖菇素微剂量可能在这一整体管理范式中发挥作用。”

然而，阿克菲尔德表示，研究“仍有一段距离”才能量化这些益处。

同时，他团队评估一名狼疮患者自我给药大剂量裸盖菇素的病例报告可能为研究指明下一步方向。

在阿克菲尔德参与的2024年发表于《Current Rheumatology Review》的一项研究中，Gonzalez 及其同事分析了一名67岁狼疮患者案例，该患者希望减轻与病情相关的多关节疼痛。患者曾接受羟氯喹和非甾体抗炎药治疗但效果甚微。然而，报告称单次6克Psilocybin cubensis宏剂量后疼痛显著改善，影响持续12个月随访期。

“该领域大部分研究集中在微剂量，患者服用10毫克或20毫克，”阿克菲尔德表示，“6克剂量远高于此。”

需注意的是，尽管患者在萨满指导下经历全程，但据阿克菲尔德称，他经历了“糟糕的旅程”。然而，由于1年后疼痛持续消失，他对体验最终感到满意。

“这是非常不寻常的结果，”阿克菲尔德表示，“至少在风湿病学患者文献中未描述过类似情况。”

阿克菲尔德表示，由于此类干预数据极少，他只能推测该患者为何有如此显著反应。一种理论是裸盖菇素宏剂量可能使患者开发新神经通路以规避狼疮疼痛。

“证明此类理论将非常困难，”他表示，“若能证明裸盖菇素确实开发新疼痛通路或永久性旁路绕过疼痛中枢，这将是一项重要发现。”

第一步是定义实际宏剂量并开始研究。但阿克菲尔德对任何涉及裸盖菇素宏剂量的研究者或患者提出重要警告。

“安全是最重要的，”他表示。

“在严格监督下”

狼疮患者报告的“糟糕旅程”突显了此类研究的关键关切。

“裸盖菇素需要监督和适当的心理环境，”迪伦佐表示，“对某些人而言，若存在未治疗的精神健康障碍如精神病，它可能造成困扰或不稳定。”

克里斯托弗-斯廷强调了这一点。

“我无法足够强烈地表示，裸盖菇素用于医疗或治疗目的应在医疗专业人员的严格监督下进行，因其强效精神活性作用和滥用潜力，”她表示，“此外，需要更多研究以了解裸盖菇素在不同人群和条件下的安全性和有效性。‘设定与环境’可能与裸盖菇素本身的精神活性效果同等重要，或至少与之协同。”

阿克菲尔德称，尽管部分为医疗目的服用裸盖菇素的患者会在医疗环境中由持证专业人员在场，但其他人可能在临床环境外服用该药物。

“关键是让他们达到某种状态，然后超越该状态进入更好位置，”他表示。

然而，持证提供者或宗教人物的存在并不能保证良好体验。阿克菲尔德表示，风湿病学家应权衡裸盖菇素“糟糕旅程”的风险与传统改善病情抗风湿药、生物制剂和其他药物干预相关的不良事件。

“风湿病患者通常服用多种药物，”他表示。

这些药物可能带来从腹泻和呕吐等身体不适到裸盖菇素可能针对的同类抑郁和焦虑的广泛不良事件。

“仅触及表面”

卡斯特拉诺斯认为，下一代裸盖菇素治疗研究应直接在风湿病学人群（包括类风湿关节炎、狼疮、银屑病关节炎和结缔组织病）中进行试验，其中疼痛和炎症“深度交织”。

“下一步是将临床结局与机制读数配对——不仅包括脑成像和疼痛生理学，还包括免疫标志物和炎症通路，”他表示，“若裸盖菇素既能减少疼痛干扰又能抑制炎症信号，它可能重塑我们对这些疾病辅助疗法的思考。”

然而，要达到这一点，还有更多工作要做。

“我们仅触及表面，”克里斯托弗-斯廷表示，“裸盖菇素作为自身免疫和风湿性疾病中免疫调节剂的潜在机制 poorly understood。未来研究应更受控地探究裸盖菇素如何影响细胞因子谱，而非我们利用未为此研究收集的储存样本进行的试验。”

卡斯特拉诺斯还对任何尝试在临床环境中研究裸盖菇素的行为提出谨慎建议。

“操作上，裸盖菇素需要谨慎给药，配备训练有素的引导者、安全环境和周密筛查，”卡斯特拉诺斯表示，“但这些是可解决的挑战，而对患者的益处——单一疗法即可缓解疼痛、平息炎症、改善睡眠和情绪并促进生活方式改变——是非凡的。”

他补充道，许多患者已开始看到这些益处，无论他们自行服用还是在监督下服用。

专家的任务是理清生理上正在发生的确切情况。

“外周细胞因子调节的临床意义仍不明确，特别是它是否反映中枢神经系统免疫变化，”迪伦佐表示，“我们测试了外周血清，若从脑脊液样本测量，信号可能大不相同。需要更大规模、受控研究以确认并探索免疫学和治疗意义，设定严谨时间点并使用同质化患者样本。”

克里斯托弗-斯廷表示，T细胞亚群（包括调节性T细胞）、树突状细胞以及迷走神经和HPA轴等神经免疫通路可能是富有成效的研究领域。

“或许可在自身免疫动物模型中进行临床前研究，同时进行体外免疫细胞检测，以绘制其细胞和分子效应，”她表示，“在人类中，生物标志物驱动的试验应评估其对疾病活动、炎症、甚至微生物组组成以及风湿病学中常见的神经精神症状的影响。综合来看，此研究可能揭示裸盖菇素是否对以下任一或全部产生治疗益处：直接免疫调节、神经免疫校准或改变慢性炎症状态的心理机制。”

此类研究不太可能迅速出现或根本改变近期格局。但与此同时，阿克菲尔德鼓励风湿病学家对裸盖菇素对话保持开放态度。

“我们的患者正在这样做，”他表示，“我们需要倾听他们。”