引言
胰岛素不仅具有调节血糖水平、促进糖原生成、减少脂质分解和调节炎症等外周作用，还能通过血脑屏障（Vargas等，2022年）。下丘脑、桥脑和延髓中的高胰岛素水平表明胰岛素由脑细胞生物合成（Blazquez等，2014年）。胰岛素对大脑具有显著影响，不仅调节葡萄糖稳态，还控制食物摄入、中枢体温调节、物体识别和感觉信息处理（Cui等，2022年）。胰岛素抵抗（IR）最早由Yalow和Berson在1960年代描述，其全球患病率在15.5%-46.5%之间（Shankpal和Surve，2020年）。中枢性IR会损害神经和认知功能，胰岛素降解酶（IDE）对胰岛素的亲和力高于淀粉样β蛋白（Aβ），导致高胰岛素水平引发Aβ积累（Tian等，2023年）。
果糖作为天然存在于蜂蜜和水果中的糖类，虽然与葡萄糖化学结构相似却不升高血糖水平（Gomez-Pinilla等，2021年）。然而，大量研究表明高果糖饮食通过损伤氧化代谢、增加氧化应激、降低神经营养因子表达等机制诱发认知功能障碍，对海马体（学习记忆关键区域）尤为敏感（Ross等，2009年；Reichelt等，2018年）。
生酮饮食（KD）最初用于治疗难治性癫痫，因其减重效果在全球推广（Davis等，2021年）。KD通过酮体替代葡萄糖作为主要能量来源，产生较少活性氧，被认为具有抗氧化特性。值得注意的是，神经元更偏好利用酮体供能，因其不改变代谢路径。
抗高血压药物雷米普利作为血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Is），已被证实可改善高血压患者的认知功能（Wharton等，2012年）。本实验设计比较雷米普利在生酮饮食和常规饮食干预下对胰岛素抵抗大鼠认知功能的影响。
方法
实验动物与饲养
选用30只体重130-180克的成年雄性Wistar大鼠，适应性饲养2周后随机分为5组（每组6只）：
- A组：正常对照组
- B组：胰岛素抵抗+常规饮食（IR+ND）
- C组：胰岛素抵抗+生酮饮食（IR+KD）
- D组：胰岛素抵抗+常规饮食+雷米普利（IR+ND+雷米普利）
- E组：胰岛素抵抗+生酮饮食+雷米普利（IR+KD+雷米普利）
诱导胰岛素抵抗
通过10%果糖饮水法建立胰岛素抵抗模型持续8周，采用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）验证造模成功。
行为学测试
使用莫里斯水迷宫（MWM）评估认知功能，实验周期5天，包含获取阶段（短期记忆）和探索阶段（长期记忆）。
生化检测
通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），检测血脂谱、脑源性神经营养因子（BDNF）、糖原合酶激酶-3β（GSK3β）和胰岛素降解酶（IDE）活性。
统计分析
采用单因素和双因素方差分析（ANOVA），Tukey-Kramer检验进行多重比较，P<0.05视为具有统计学意义。
结果
饮食与药物对体重的影响
如图1所示，IR+ND组大鼠体重显著降低，而IR+KD组体重明显增加。雷米普利治疗组（D、E组）无论何种饮食均呈现体重下降趋势。
胰岛素抵抗确认
OGTT结果显示，IR组在葡萄糖负荷后60-90分钟血糖显著升高（图2），验证胰岛素抵抗模型成功建立。
雷米普利与生酮饮食对代谢指标的影响
生酮饮食联合雷米普利组（E组）的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、甘油三酯（TG）水平显著改善（1.74±0.13 vs 3.34±0.28），但认知功能未见明显改善。
认知功能评估
MWM测试显示，联合治疗组（D、E组）在获取阶段耗时显著延长，但探索阶段无明显差异（图3）。
病理学改变
免疫组化显示，IR+ND+雷米普利组的Aβ和tau蛋白沉积显著减少，而生酮饮食联合组（E组）虽然代谢参数改善，但Aβ和tau蛋白沉积未见明显变化（图8）。
讨论
本研究首次系统比较了生酮饮食与常规饮食对雷米普利疗效的影响。研究发现：
- 生酮饮食的双重作用：虽然生酮饮食改善了外周代谢参数（如胰岛素抵抗指数和血脂），但未改善认知功能。这可能与生酮饮食诱导的高皮质醇状态引发焦虑有关。
- 雷米普利的中枢效应：雷米普利通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAAS）改善了海马体的胰岛素降解酶活性，减少了Aβ沉积，这与既往研究（Wharton等，2012年）一致。
- 饮食干预的时机：生酮饮食可能在短期内通过酮体供能改善线粒体功能，但长期使用可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴加剧代谢紊乱（Barrea等，2023年）。
研究的局限性包括动物样本量较小（每组n=6）和未检测皮质醇水平。未来研究应扩大样本量并验证其他胰岛素抵抗模型。
结论
本研究证实雷米普利联合生酮饮食可通过改善外周代谢参数发挥协同作用，但生酮饮食单独使用可能加剧认知功能障碍。研究结果为糖尿病相关认知障碍的治疗策略提供了重要参考，强调了饮食干预的个体化必要性。
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