神经退行性疾病中的视网膜生物标志物：iMIND研究的洞见 - 认知障碍

神经成像和血液生物标志物的进展已经改变了神经退行性疾病的研究，提高了检测和监测阿尔茨海默病和帕金森病等相关病理变化的能力。尽管取得了这些进展，但在临床症状出现前识别疾病仍然是一个挑战。因此，研究人员继续调查可能在疾病早期阶段检测疾病并在症状出现前识别高风险个体的工具。

越来越多的证据表明，视网膜可能为脑血管和神经元健康提供重要见解。视网膜和脉络膜异常已与阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、路易体痴呆和其他神经退行性疾病相关联，这引起了人们对视网膜成像作为早期疾病检测和风险分层潜在生物标志物平台的兴趣。

这一研究的前沿是杜克眼科中心的"神经退行性疾病多模态眼部成像"(Eye Multimodal Imaging in Neurodegenerative Disease, iMIND)研究计划，该计划于2017年启动，是一个多学科努力，结合高分辨率视网膜成像、纵向临床数据和机器学习方法来研究神经退行性疾病。iMIND研究小组正在调查多模态视网膜成像(包括光学相干断层扫描和光学相干断层扫描血管造影)是否能够检测阿尔茨海默病、轻度认知障碍和帕金森病的疾病特异性特征，并识别具有遗传高风险个体的早期视网膜变化。

"我们身体的微血管循环在全身只有一个地方可以直接看到，那就是眼底的神经感觉视网膜..."

在这次采访中，iMIND研究团队主任Sharon Fekrat医学博士、美国外科医师学会会员、美国视网膜 specialists学会会员讨论了在神经退行性疾病中使用视网膜成像的科学原理、人工智能(AI)在识别视网膜生物标志物中的潜在作用，以及视网膜扫描作为神经病学筛查和风险分层工具的未来。

采访实录

我的名字是Sharon Fekrat医学博士、美国外科医师学会会员、美国视网膜 specialists学会会员，我即将成为杜克眼科中心的Robert Machemer杰出眼科教授。我同时也是杜克大学医学院眼科系神经病学教授和教职员事务副主任。

神经病学顾问：为什么视网膜脉络膜可能比传统神经成像更准确地——或更早地——反映脑血管变化？

Fekrat博士：这是一个非常有趣的问题，我相信很多人都想知道这一点。关键在于，我们身体的微血管循环在全身只有一个地方可以直接看到，那就是我称之为"神经感觉视网膜壁纸"的眼底，当我们通过瞳孔观察时可以看到。

与疾病相关的身体变化通常首先发生在最小的血管中。我们目前可用的神经成像技术实际上无法可视化大脑中的这些微小血管。视网膜给了我们这样一个窗口，在这个窗口中，我们不仅可以观察到反映大脑和身体其他部位微血管的微血管系统，还可以同时研究、测量和量化视网膜的神经结构。

因此，我们现在可以以一种快速、无创的方式同时获取微血管和神经信息。正如我所提到的，我们可以通过未散瞳的瞳孔获取这些信息。它非常详细，分辨率绝对惊人。在我们的一些成像技术中，尤其是过去5年，实际上在过去20年中技术已经爆炸式发展，分辨率非常精确，我们可以看到直径为5微米的微血管。这甚至比一根头发还要细。

神经病学顾问：iMIND的成像协议能否在临床症状经常重叠的早期阶段可靠地区分路易体痴呆和阿尔茨海默病？

Fekrat博士：你问这个问题很有趣，因为我们最近一直在研究这个问题。这是一项横断面研究，我们刚刚将其提交同行评审。但我们发现，患有路易体痴呆的患者比阿尔茨海默病患者往往有更多的视网膜微血管损失。特别是，中央黄斑微血管损伤更为明显，这表明路易体痴呆和阿尔茨海默病之间可能存在疾病特异性差异。对于那些不知道的人来说，视网膜黄斑就像是中央火车站——它具有非常高的代谢率。所以我们往往会在视网膜的这一部分看到异常，这也是我们最常研究的部分。

但是，实际情况可能并不那么简单。阿尔茨海默病在症状出现前数十年就开始了，视网膜发现似乎沿着时间线或连续体发生变化。因此，我们认为路易体痴呆很可能也是如此。因此，像我们刚刚做的横断面研究这样的单一时间点快照，可能实际上无法捕捉到完整的图景。我们取了一组单一时点的阿尔茨海默病患者和一组路易体痴呆患者并进行了比较。我们可以看到一些关联，但没有实际的纵向信息。

因此，对于神经科医生来说，临床区分"早期"路易体痴呆与阿尔茨海默病以及这究竟意味着什么可能非常困难。这只是需要做的大量工作的开始。

神经病学顾问：您已经利用机器学习来分析这些扫描；AI正在捕捉哪些人类眼睛可能错过的特征？

Fekrat博士：这让我们夜不能寐。因为我们最初的工作主要是使用传统统计方法。我喜欢用一个类比来说明，当你抚养一个孩子时，他们可能是高尔夫球的世界冠军，但他们从未打过高尔夫球。所以，我们使用传统统计方法观察的是我们可以量化的标准指标。但机器学习可能正在观察我们甚至不理解的东西，它在观察什么，以及它注意到什么来区分某些状况与"正常"人群。

我作为主任的杜克大学iMIND研究小组已经开发了几个使用多模态视网膜成像的机器学习模型。我们已经能够区分并识别出被诊断为阿尔茨海默病的人。我们还能够识别出轻度认知障碍和帕金森病患者，使用多模态视网膜图像作为机器学习模型的输入。

我们真的试图了解模型实际上在看什么。我们创建了注意力图，也称为热力图，可以突出显示模型关注的位置。但事实是，我们真的不知道。我们了解到的是，不同的输入似乎驱动着不同的模型。对于阿尔茨海默病和轻度认知障碍，我们注意到神经节细胞内丛状层图谱在模型性能和结果驱动方面似乎特别重要。而对于帕金森病，超广角彩色眼底照片似乎在曲线下面积和模型驱动方面更具影响力。

因此，我们开始得到一些线索，但关于模型实际识别的内容，还有很多需要学习的地方。

神经病学顾问：视网膜成像最终能否成为一种可行的筛查工具，用于在任何认知症状出现前对具有遗传易感性的个体进行筛查？

Fekrat博士：这确实是彩虹尽头的金罐子，因为这是这项工作最令人兴奋的方向之一。我们早期的一些工作不允许我们使用传统统计方法来发现认知正常个体与轻度认知障碍之间的差异。我们最初认为这可能是因为我们的样本量太小(即轻度认知障碍患者的数量)。此外，轻度认知障碍可能是一个非常复杂的类别；它有遗忘型和非遗忘型。

因此，在后续和未来的工作中，我们将遗忘型MCI与非遗忘型MCI进行比较，以了解为什么我们最初在尝试发现认知"正常"对照组与MCI之间的差异时会有如此混杂的结果。我们发现，更可能发展为阿尔茨海默病的遗忘型MCI患者，才是真正显示出微血管和神经元异常的群体。但我们后来还专注于一组无症状但已知是载脂蛋白E4(APOE4)携带者的个体。因此，他们要么有一个，要么有两个APOE4等位基因。正如您所知，这些人患阿尔茨海默病的遗传风险更高。

有趣的是，在我们的研究中，我们已经看到这些个体中出现了微妙的视网膜变化。例如血管密度降低、脉络膜血管变化以及一些内层视网膜变薄，甚至在任何认知症状出现之前。因此，希望视网膜成像最终能够成为一种非常早期的无创筛查工具。但我们仍需要纵向数据来真正了解其预测能力，以及这些变化是否真正先于疾病发生，以及它们如何随时间演变。

我们最初的一些工作，将这些无症状的APOE4携带者与没有APOE4等位基因的人进行比较，并未发现两组之间有任何显著差异。这告诉我们，这取决于我们在什么时间点捕捉和研究这些个体，以及纵向研究的重要性。但它也告诉我们，仍有时间；仅仅因为你有APOE4等位基因或两个等位基因，并不意味着没有时间通过药物或生活方式改变进行干预。

神经病学顾问：您是否设想未来视网膜扫描将成为老年人年度体检的标准部分？在神经病学诊所中将此作为标准护理工具的最大障碍是什么？

Fekrat博士：我喜欢认为这就是事情的发展方向。视网膜可以反映各种系统性疾病：糖尿病、高血压、贫血、白血病、炎症性疾病。最近的研究表明，它可能提供有关我们年龄、心血管风险以及我们性别的信息。然后，从我们在iMIND所做的所有工作以及许多其他团队正在研究的工作中，我们了解到视网膜在提供有关神经退行性和神经认知疾病方面的信息。

从实际角度来看，最大的障碍不是技术本身。问题是血液生物标志物是否会成为临床护理中脱颖而出的"优选项"，还是会是视网膜成像？然后，谁来为此付费？这会是一项自费服务，还是第三方付款人实际上会为此报销？

正如我所提到的，这些视网膜图像可以非常快速地获取，甚至无需散瞳。我确实设想它们可能在家里获取，也许在当地的药店，或者甚至在您的智能手机上。有人正在发明"视网膜自拍"，您佩戴一种虚拟现实头盔并拍摄自己的视网膜照片，然后上传到云端，通过机器学习模型进行分析，生成风险概况。它不会说是或否，而是类似于您获取胆固醇和好坏胆固醇测量值时的血脂谱，您会得到一个心脏病风险概况。我设想您也会有一个例如阿尔茨海默病风险的风险概况。

但要使这成为标准护理，必须有报销途径，以及各种专科的采纳，无论是在神经科诊所、初级保健诊所，还是最终在眼科医生那里。

神经病学顾问：一旦iMIND的纵向数据分析完成，您希望达到的最关键里程碑是什么？

Fekrat博士：我们的iMIND研究实际上自2017年以来一直在进行。我们在成像和数据数据库中有超过2000名个体。我们将继续超过2026年，并没有看到明确的终点。因此，对于我们来说，决定何时停止并查看迄今为止的数据一直是一个挑战，同时意识到我们将继续获得不仅额外的横断面数据，而且将继续纵向跟踪这些参与者。

我们定期进行分析，但我想要分享的纵向数据中的一个挑战是，这些疾病会进展，研究参与者和患者返回进行随访研究访问变得更加困难。护理人员是非常出色的人，但他们常常精疲力尽，对他们和患者来说，旅行可能非常非常困难。因此，纵向数据至关重要。它将帮助我们了解这些视网膜和脉络膜变化如何随时间演变，以及它们是否真正能够预测疾病。

我们在这些群体中看到了微血管和神经元差异，我们确实想要了解它们在各种痴呆症之间的差异。我觉得这可能是这项工作的一个真正重要的地方和目标：能够早期区分这些痴呆症，以便患者可以在疾病早期进入临床试验，此时实验性治疗可能更有效。

神经病学顾问：临床医生如何了解更多关于iMIND研究的信息？

Fekrat博士：要了解更多，我们有一个网站，其中包含大量信息，包括我们的许多出版物和对文献的贡献。此外，如果您有兴趣推荐患者或研究参与者，可以发送电子邮件至imind@duke.edu。我们现在也有一个固定电话；号码是919-681-9023。

非常感谢您邀请我。

编辑注：本文是关于眼科学和系统性及神经退行性疾病跨学科方法系列的一部分。