摘要
背景 再灌注时间对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的长期结局有预测作用。及时的直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是指南推荐的首选策略。对于无法进行及时PCI的患者，推荐溶栓治疗，但对该策略的利用不足仍存在担忧。我们基于爱尔兰国家STEMI登记处，根据接受的治疗策略，考察了STEMI患者的长期生存结局。
方法 这是一项观察性、全国性、基于人群的研究。我们识别了2013年1月至2018年3月期间的所有STEMI病例。在排除数据缺失的患者后，根据再灌注策略将患者分为三组——溶栓治疗、延迟直接PCI（诊断后>120分钟）和及时直接PCI（诊断后<120分钟）——并分析至3年随访的死亡率。采用多变量Cox比例风险模型，并以倾向评分匹配分析作为敏感性分析。
结果 纳入分析的4156例患者中，202例（4.9%）接受溶栓治疗，1075例（25.8%）接受延迟直接PCI，2879例（69.3%）接受及时直接PCI。随访显示，与溶栓治疗相比，延迟直接PCI与至3年死亡风险增加相关（调整后HR 1.36；95% CI 1.02至1.83，p=0.04）。与溶栓治疗相比，及时直接PCI与至3年死亡风险相当（调整后HR 1.10；95% CI 0.81至1.49，p=0.53）。
结论 相当大比例的STEMI患者仍接受延迟直接PCI治疗。与溶栓治疗相比，这与至3年死亡风险增加相关。
关于本主题的已知信息
许多STEMI患者继续在临床实践指南推荐的诊断后120分钟时间窗之外接受直接PCI治疗。既往观察性研究表明，与延迟直接PCI相比，溶栓治疗的长期生存率更高。
本研究新增的内容
我们发现延迟直接PCI与溶栓治疗相比，长期死亡率更高。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
质量改进项目应致力于减少直接PCI的延迟时间，同时对于无法及时进行直接PCI的患者，应更重视溶栓治疗。
引言
对于出现急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）且缺血症状持续时间≤12小时的患者，推荐进行再灌注治疗。如果预计从诊断到PCI的时间<120分钟，则推荐直接PCI优于溶栓治疗。当无法及时进行直接PCI时，推荐溶栓治疗（随后立即转至直接PCI中心，作为药物侵入性策略的一部分）。从临床发病到血运重建的延迟时间越长，与死亡风险增加相关。不幸的是，相当比例的STEMI患者在接受直接PCI时仍超过了指南推荐的120分钟时间窗。这可能部分表明治疗医生倾向于坚持直接PCI策略，即使无法及时进行。这令人担忧，因为既往观察性分析提示，与延迟直接PCI相比，溶栓治疗可能与较低的死亡率相关。因此，我们进行了一项回顾性观察性分析，利用爱尔兰国家急性冠脉综合征数据库，比较了接受及时直接PCI、延迟直接PCI或溶栓治疗的STEMI患者的长期生存结局。
方法
人群 这是一项观察性、全国性、基于人群的研究。我们首先识别了2013年1月至2018年3月期间爱尔兰记录的所有STEMI病例。数据来自爱尔兰提供直接PCI的九家医院。由于一家中心在研究期间未常规记录治疗延迟时间或向国家数据库报告，因此该中心的病例被排除在分析之外。被排除的中心治疗了7601例STEMI中的372例（4.9%）。排除这些病例后，最终纳入并分析了7229例病例（占全国记录STEMI总数的95.1%）。如果患者的PCI推迟至住院后期（n=537）或接受其他治疗策略（n=621），也予以排除（图1）。如果生存状态数据（n=31）或任何协变量数据（n=1884）缺失，则患者也被排除。
图1 研究流程图。
爱尔兰ACS登记处 国家登记处作为2012年国家ACS计划的一部分而建立。它记录每一例STEMI病例，无论是通过直接PCI通路激活还是极晚期病例的回顾性纳入。还记录“假警报”或替代诊断系统激活，但未纳入我们的分析。数据由每家提供直接PCI的医院记录，并提交至国家审计组。前瞻性地收集每位患者的基线特征（人口统计学、危险因素、病史）、治疗延迟时间、采用的治疗方式以及出院治疗（抗血小板/β受体阻滞剂/肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂/他汀类药物处方、戒烟、参加心脏康复等）。数据持续从各中心收集和整理。未记录溶栓药物或剂量。
随访数据 集中数据在都柏林的心血管研究所和皇家外科医学院处理。对于诊断或时间延迟有疑问的病例，查阅电子健康记录以进行澄清。无法确定准确诊断或时间延迟的病例被排除在分析之外。通过医院电子健康记录和中央统计局国家死亡登记处确定全因死亡率。来自国外的患者或无法确定随访数据的患者也被排除。
结局 主要结局是至3年随访的全因死亡率。结局变量定义为从入院至死亡的时间，对存活患者在3年（1095天）时进行删失。
统计方法 连续变量以均值±标准差表示，使用方差分析检验三组间的差异。分类变量以百分比表示，并用卡方检验进行比较。对于所有分析，我们进行了两次比较：第一次比较溶栓治疗与延迟直接PCI，第二次比较溶栓治疗与及时直接PCI。首先，在两个样本上进行未调整分析：所有有生存数据的样本（结果见在线补充附录1）和仅具有完整协变量数据的样本。然后，对后一样本进行协变量调整分析。协变量包括年龄组（<50、50-59、60-69、70-79、80+）、女性、糖尿病、当前吸烟、慢性肾病病史、肺病病史、心源性休克和动脉粥样硬化性心血管疾病病史。后一个变量在患者有任何既往心肌梗死、脑血管疾病、冠状动脉旁路移植术或PCI病史时取值为1。我们还控制了入院年份。采用Kaplan-Meier方法评估治疗组间的生存率，并使用多变量Cox比例风险模型（详见在线补充附录2）评估及时或延迟直接PCI与溶栓治疗相比作为结局的独立预测因子。结果以未调整和调整后的风险比及95% CI呈现。
敏感性分析 作为敏感性分析（结果报告于在线补充附录3），我们使用倾向评分匹配（PSM）构建了两个患者队列，采用3:1匹配将溶栓治疗患者与延迟直接PCI患者及及时直接PCI患者进行匹配，匹配时使用与Cox回归相同的协变量集。仅包括共同支持区域内且成功使用3:1最近邻匹配（卡尺=0.1，logit模型）的患者。
亚组分析 我们还进行了亚组分析（结果报告于在线补充附录4），以评估年龄、性别和糖尿病状态可能产生的效应修饰，遵循Danchin等人的方法。
结果
研究人群 最终分析中，我们纳入了4156例具有完整数据的患者；202例接受溶栓治疗，1075例接受延迟直接PCI，2879例接受及时直接PCI。研究流程如图1所示。三组患者的基线特征见表1。溶栓治疗的使用率从2013年的7.5%持续下降至2018年的2.6%。延迟直接PCI的患者比例从2013年的26%下降至2018年的23%，而及时直接PCI的患者比例从2013年的66.5%上升至2018年的74.4%。更多数据见在线补充附录5。
表1 根据治疗组的患者基线特征（n=4156）
结局
死亡率 至3年随访时，溶栓治疗组202例患者中有30例死亡（14.9%），延迟直接PCI组1075例中有187例死亡（17.4%），及时直接PCI组2879例中有415例死亡（14.4%）。
未调整分析 对具有完整协变量数据的患者进行未调整生存分析，延迟直接PCI与溶栓治疗相比，至3年死亡风险相当（未调整HR 1.2；95% CI 0.81至1.76，p=0.36）。及时直接PCI与溶栓治疗相比，至3年死亡风险相当（未调整HR 0.97；95% CI 0.67至1.4，p=0.88）。
调整分析 使用多变量Cox比例风险模型进行调整后生存分析，延迟直接PCI与溶栓治疗相比，至3年死亡风险增加（调整后HR 1.36；95% CI 1.02至1.83，p=0.04）。如图2和表2所示。及时直接PCI与溶栓治疗相比，至3年死亡风险相当（调整后HR 1.10；95% CI 0.81至1.49，p=0.53）（图3，表2）。
表2 Cox比例风险回归比较溶栓治疗与直接PCI（延迟或及时）治疗STEMI的3年死亡率
图2 接受溶栓治疗与延迟直接PCI的STEMI患者的3年生存概率。PCI，经皮冠状动脉介入治疗；STEMI，ST段抬高型心肌梗死。
图3 接受溶栓治疗与及时直接PCI的STEMI患者的3年生存概率。PCI，经皮冠状动脉介入治疗；STEMI，ST段抬高型心肌梗死。
敏感性分析 如方法所述，我们还进行了PSM分析作为敏感性分析。结果与Cox多变量分析一致，见在线补充附录3。
讨论
本研究的主要发现如下：
- 很大比例（约1/4）的STEMI患者接受了延迟直接PCI。
- 相对较小比例（约1/20）的STEMI患者接受了溶栓治疗。
- 与延迟直接PCI相比，溶栓治疗与3年生存率改善相关，而与及时直接PCI相比，3年生存率相当。
进入直接PCI时代后，人们担心对尽可能多患者提供直接PCI的关注增加，反而减少了对STEMI治疗关键方面的关注：及时再灌注梗死相关动脉。这在一定程度上可能源于两种治疗头对头比较时产生的错误二分法，即一种被判定为更优。虽然及时直接PCI仍然是指南推荐的默认方法（I类推荐），但溶栓治疗在无法进行及时直接PCI时也具有I类推荐。我们的分析结果，即接受溶栓治疗的患者比例较小而接受延迟直接PCI的比例较大，表明医生倾向于选择直接PCI策略而非溶栓策略，即使及时直接PCI不可行。更令人担忧的是，我们的结果表明延迟直接PCI与溶栓治疗相比，死亡风险增加，表明患者正在因此受到伤害。尽管过去爱尔兰偏远地区的初级医疗人员曾进行院前溶栓治疗，但现在很少这样做。这可能代表未来改进的潜在机会。
其他环境中进行的既往观察性研究也提出了类似担忧。法国FAST-MI登记处的分析也报告，与溶栓治疗相比，接受延迟直接PCI的患者至5年随访的死亡率增加。澳大利亚的一项研究比较了三个不同时间段的STEMI治疗策略，也报告接受晚期直接PCI的患者死亡率高于接受溶栓治疗的患者。结合我们的结果，这些研究均表明医生应遵循当前的欧洲和美国指南，建议对无法进行及时直接PCI的患者进行溶栓治疗。
应当承认，随着急诊ACS网络的发展和成熟，接受直接PCI的患者比例增加，溶栓率下降。据报道，法国接受溶栓治疗的患者比例从2005年的30%下降至2010年的16%。美国也有类似数据，从2009年的10.1%下降至2014年的5.0%。国际GRACE登记处报告STEMI中溶栓治疗的使用从1999年的40%下降至2006年的16%。这种直接PCI进展的一个意外副作用可能是医生现在对STEMI的药物侵入性方法不那么熟悉，这可能部分解释了本研究观察到的结果。
在考虑提供及时再灌注时，还应考虑其他因素。众所周知，对于在非直接PCI能力医院就诊并需要院间转运的患者，及时血运重建往往更具挑战性。在直接PCI时代进行的随机对照试验显示，对于无法在诊断后1小时内进行直接PCI的患者，溶栓治疗或直接PCI在冠状动脉缺血缓解方面疗效相似，但溶栓组颅内出血率较高。STEMI网络应定期审计血运重建时间。这可能有助于识别患者经常经历再灌注延迟的中心。随后可采用本地质量改进举措，试图识别本地具体问题，并增加接受及时再灌注的患者比例。
局限性
本研究的主要局限性是回顾性观察性设计。由于观察性分析的性质，无法确定直接因果关系。为了探索血运重建策略对长期死亡率的影响，我们进行了调整分析和PSM。虽然这些分析的结果一致，但我们虽然这些分析的结果一致，但我们承认，组间可能存在未测量的混杂因素差异。没有关于酶升高或左心室功能的定量数据。还应承认，因数据不完整而被排除的患者比例很大。
结论
相当大比例的STEMI患者仍接受延迟直接PCI治疗而非溶栓治疗。与溶栓治疗相比，延迟直接PCI与至3年死亡风险增加相关。这些结果支持当前指南建议，即在无法于120分钟内进行及时直接PCI时，应采用药物侵入性策略。STEMI网络内的质量改进举措应侧重于增加接受及时再灌注的患者比例，无论是通过直接PCI还是溶栓治疗。解决溶栓治疗相对利用不足的问题，可通过审计、培训、更好的标准操作程序以及网络内切合实际的时间协议来实现。
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