实体肿瘤患者癌症治疗后的克隆性造血与心血管疾病风险
Ashwin Kishtagari, MD；Robert W. Corty, MD, PhD；Eric Shinohara, MD, MSCI；Ben Ho Park, MD, PhD；J. Brett Heimlich, MD, PhD；Leo Luo, MD；Alexander G. Bick, MD, PhD
- 1 阿拉巴马大学伯明翰分校 Heersink 医学院
- 2 范德比尔特大学医学中心医学部遗传医学科，田纳西州纳什维尔
- 3 范德比尔特大学医学中心医学部血液肿瘤科，田纳西州纳什维尔
- 4 范德比尔特大学医学中心医学部风湿病科，田纳西州纳什维尔
- 5 范德比尔特大学医学中心放射肿瘤科，田纳西州纳什维尔
- 6 范德比尔特大学医学中心医学部心血管医学科，田纳西州纳什维尔
关键要点
问题 不确定潜能的克隆性造血（CHIP）是否与接受化疗、放疗或免疫治疗的患者治疗相关心血管疾病风险增加有关？
发现 在这项包含8004名参与者的队列研究中，CHIP与接受心脏毒性癌症治疗的患者心力衰竭风险升高相关，且在接受更高累积剂量化疗的患者中效应更为显著。
意义 CHIP检测可能改善肿瘤患者的心血管风险分层，并支持为高风险癌症幸存者提供更早的心脏肿瘤学咨询、监测和基于风险的初级预防策略。
摘要
重要性 癌症幸存者的心血管疾病（CVD）风险增加，部分原因是癌症治疗的毒性作用。不确定潜能的克隆性造血（CHIP）是一种与年龄相关的血液疾病，由造血干细胞中的体细胞变异引起，在接受癌症治疗的个体中更为普遍，并且独立于传统风险因素增加CVD风险。目前尚不清楚CHIP是否会放大癌症患者治疗相关的心血管毒性效应。
目的 评估在原发性实体肿瘤患者中，CHIP与CVD风险之间的关联，同时考虑竞争风险，这些患者接受了化疗、放疗或免疫治疗。
设计、环境和参与者 本队列研究利用范德比尔特大学医学中心的生物样本库BioVU进行，该样本库将电子健康记录与来自250,038名参与者的全基因组测序数据相关联，时间跨度为2006年至2025年。在本队列中，参与者被诊断为原发性实体肿瘤，接受了化疗、放疗和/或免疫治疗，并且在治疗前没有血液恶性疾病。数据分析时间为2025年6月至2025年11月。
暴露 通过全基因组测序检测到的CHIP变异、化疗、放疗和免疫治疗。
主要结果和测量指标 首次心血管事件的时间，定义为癌症治疗后发生的心力衰竭、缺血性CVD或心律失常。
结果 在8004名符合条件的参与者中（中位[四分位距，IQR]年龄为61.9[52.2-69.9]岁；4385名女性[54.8%]），7438名在癌症治疗前无心力衰竭，7392名无缺血性CVD，6002名无心律失常。总体而言，549名（6.9%）存在CHIP。在倾向评分匹配队列中，与无CHIP的参与者相比，CHIP参与者的10年心力衰竭累积发生率显著更高（20.3%；95% CI，16.0%-24.4% vs 14.5%；95% CI，13.5%-15.6%；P = .001），缺血性CVD也是如此（25.3%；95% CI，20.5%-30.0% vs 18.5%；95% CI，17.3%-20.0%；P < .001）。在调整后的Fine-Gray模型中，CHIP与心力衰竭风险增加相关（亚分布风险比[sHR]，1.26；95% CI，1.02-1.56；P = .03）。在一项探索性的24个月里程碑分析中，CHIP与强化化疗（≥7个周期）对心力衰竭风险存在统计学上显著的交互作用（sHR，1.02；95% CI，1.00-1.04；P = .03）。
结论和相关性 在这项队列研究中，CHIP与接受癌症治疗的实体肿瘤患者的CVD风险增加相关。这一发现表明，将CHIP状态纳入考虑可能改善癌症幸存者的心脏肿瘤学治疗。
引言
心血管疾病（CVD）是癌症幸存者非癌症死亡的主要原因，化疗和免疫治疗导致了这种额外风险1-4。不确定潜能的克隆性造血（CHIP），一种与年龄相关的现象，当造血前体细胞基因中的体细胞变异存在于4%或更多的外周有核血细胞中时发生，它会独立增加CVD风险5,6。由于实体肿瘤患者的CHIP患病率高于年龄匹配的对照组7,8，了解CHIP是否会放大治疗相关的心血管毒性效应，对癌症幸存者风险分层和监测策略具有直接的临床意义。我们假设CHIP将与接受心脏毒性癌症治疗的患者CVD风险增加相关。由于癌症治疗的累积暴露是心脏毒性效应的主要决定因素，我们进一步假设CHIP会放大这种风险，且在接受更高累积化疗暴露的患者中效应更大9。
方法
研究设计和参与者
我们利用范德比尔特大学医学中心（VUMC）的生物样本库BioVU进行了一项队列研究，该样本库将电子健康记录与来自250,038名参与者的全基因组测序数据相关联，时间跨度为2006年至2025年10。在我们的研究中，8004名参与者被诊断为原发性实体肿瘤，接受了化疗、放疗和/或免疫治疗（补充材料1中的eTable 1），并且在癌症治疗前没有血液恶性疾病。在这些参与者中，7438名在癌症治疗前无心力衰竭，7392名无缺血性CVD，6002名无心律失常（图1）。该研究获得了VUMC机构审查委员会的批准，并遵循流行病学观察性研究报告强化指南（STROBE）。
图1. 队列纳入标准流程图
癌症治疗包括化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）或放疗。CVD表示心血管疾病。
不确定潜能的克隆性造血检测
CHIP被定义为在无血液恶性疾病的参与者中，58个已确立的髓系血液恶性肿瘤驱动基因中具有2%或更高变异等位基因频率的体细胞变异。变异通过全基因组测序识别，变异调用使用GATK Mutect2（版本4.3.0.0）和ANNOVAR（版本2020-06-08）注释完成，如先前所述11。
结局
主要结局是首次心血管事件的时间，定义为癌症治疗开始后发生的心力衰竭、缺血性CVD或心律失常。这些结局的定义，包括基于标准《国际疾病分类第九版》（ICD-9）和《国际疾病与相关健康问题统计分类第十版》（ICD-10）代码的具体诊断，详见补充材料1中的eTable 1。
统计分析
为调整CHIP有无参与者之间基线协变量的不平衡，我们使用包含年龄、性别、自报种族和民族、肿瘤类型、癌症治疗方案、高血压和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇作为协变量的逻辑回归模型进行了1:10倾向评分匹配。匹配后的协变量平衡通过绝对标准化均值差异进行评估。缺失数据使用链式方程多重插补法处理12。使用Fine-Gray竞争风险方法估计按CHIP状态分层的CVD累积发生率曲线13。我们使用双侧Gray检验，在P < .05的显著性水平上比较累积发生率曲线。使用多变量Fine-Gray模型评估CHIP与CVD亚分布风险之间的关联，同时调整年龄、性别、自报种族和民族、癌症治疗方案、高血压和LDL胆固醇。使用Fine-Gray竞争风险模型在12、18和24个月进行探索性里程碑分析，检查CHIP与基于周期数的化疗累积暴露之间的交互作用。临床上，这些时间点反映了肿瘤学实践中化疗暴露的早期、中期和延长时期14,15。统计上，我们选择这些时间点以确保每个时间窗口内有足够的事件数量，从而稳定估计亚分布风险。由于化疗周期数因癌症类型和方案而异，我们将强化化疗预定义为7个或更多周期，这一阈值高于标准实体肿瘤方案中常用的4至6个周期16-18。我们使用双侧Gray检验，在P < .05的显著性水平上比较CHIP有无参与者的结局。所有分析均使用R（版本4.5.0，R Foundation）进行。数据分析时间为2025年6月至2025年11月。
结果
研究人群
BioVU中合格参与者的描述性特征总结在补充材料1中的eTable 2。在8004名参与者中，549名（6.9%）存在CHIP。与无CHIP的参与者相比，CHIP参与者年龄更大（中位[IQR]年龄，69.8[62.3-75.7]岁 vs 61.3[51.6-69.3]岁），男性比例更高（549名中的298名[54%] vs 7455名中的3321名[45%]），且更可能患有高血压（538名中的418名[78%] vs 7330名中的5086名[69%]）。在1:10倾向评分匹配后，基线特征（表）得到良好平衡，绝对标准化均值差异低于0.1（补充材料1中的eFigure 1）。
表. 多重插补和倾向评分匹配后的基线与临床特征
| 特征 | 无CHIP (n = 7367) | CHIP (n = 542) |
|---|---|---|
| 年龄，中位数（IQR），岁 | 61.3 (51.6-69.3) | 69.7 (62.3-75.7) |
| 性别 | ||
| 女性 | 4089 (56) | 248 (46) |
| 男性 | 3278 (44) | 294 (54) |
| 种族 | ||
| 亚裔 | 82 (1.1) | 4 (0.7) |
| 黑人 | 842 (12) | 53 (9.8) |
| 印第安人/阿拉斯加原住民 | 9 (0.1) | 0 |
| 白人 | 6358 (87) | 484 (89) |
| 民族 | ||
| 西班牙裔 | 166 (3.0) | 11 (2.6) |
| 非西班牙裔 | 5412 (97) | 417 (97) |
| 吸烟史 | ||
| 否 | 4637 (63) | 321 (59) |
| 是 | 2730 (37) | 221 (41) |
| 高血压 | ||
| 否 | 2245 (30) | 121 (22) |
| 是 | 5122 (70) | 421 (78) |
| LDL水平，中位数（IQR），mg/dL | 102.7 (95.0-105.0) | 102.7 (88.0-102.7) |
| 原发性实体肿瘤 | ||
| 乳腺癌 | 2332 (32) | 118 (22) |
| 胃肠道 | 2065 (28) | 153 (28) |
| 泌尿生殖系统 | 2231 (30) | 213 (39) |
| 肺癌 | 140 (1.9) | 15 (2.8) |
| 黑色素瘤 | 595 (8.1) | 42 (7.7) |
| 甲状腺癌 | 4 (<0.1) | 1 (0.2) |
| 化疗类型 | ||
| 烷化剂/丝裂霉素 | 208 (3.8) | 14 (3.5) |
| 蒽环类 | 357 (6.6) | 22 (5.6) |
| 氮芥 | 395 (7.3) | 27 (6.8) |
| 其他 | 1181 (22) | 89 (23) |
| 铂类化合物 | 1071 (20) | 70 (18) |
| 嘧啶类似物 | 952 (18) | 91 (23) |
| 紫杉烷类 | 1052 (19) | 69 (17) |
| 酪氨酸激酶抑制剂 | 224 (4.1) | 13 (3.3) |
| 化疗周期数，中位数（IQR） | 4 (2-9) | 3 (2-8) |
| 化疗 | ||
| 否 | 1927 (26) | 147 (27) |
| 是 | 5440 (74) | 395 (73) |
| 放疗 | ||
| 否 | 3727 (51) | 285 (53) |
| 是 | 3640 (49) | 257 (47) |
| 免疫检查点抑制剂 | ||
| 否 | 6860 (93) | 510 (94) |
| 是 | 507.0 (6.9) | 32.0 (5.9) |
心血管结局
在倾向评分匹配队列中，与无CHIP的参与者相比，CHIP参与者的10年心力衰竭累积发生率显著更高（20.3%；95% CI，16.0%-24.4% vs 14.5%；95% CI，13.5%-15.6%；P = .001）。缺血性CVD也观察到类似的模式（25.3%；95% CI，20.5%-30.0% vs 18.5%；95% CI，17.3%-20.0%；P < .001）。
在调整人口统计学和临床因素的多变量Fine-Gray模型中，CHIP仍与心力衰竭风险增加显著相关（亚分布风险比[sHR]，1.26；95% CI，1.02-1.56；P = .03）。与缺血性CVD（sHR，1.15；95% CI，0.95-1.38；P = .14）和心律失常（sHR，1.02；95% CI，0.87-1.18；P = .85）的关联在统计学上不显著，尽管点估计值提示潜在风险增加（图2）。
图2. 倾向评分匹配后按不确定潜能的克隆性造血（CHIP）状态分层的心血管疾病（CVD）累积发生率和调整风险
A、B和C，累积发生率图比较CHIP（橙色）与无CHIP（蓝色）。D、E和F，多变量分析中亚分布风险比的点图。分类协变量的参考水平包括年龄（≤65岁）、性别（女性）、种族和民族（白人）以及治疗（化疗）。点图上的水平线表示95%置信区间，蓝点表示在P < .05水平上具有统计学显著性。ICI表示免疫检查点抑制剂；LDL表示低密度脂蛋白。
化疗强度分析
化疗累积暴露（参见补充材料1中的eTable 2了解方案列表）改变了CHIP与心力衰竭风险之间的关联。在一项探索性的24个月里程碑分析中，CHIP与强化化疗（≥7个周期）对心力衰竭风险存在统计学上显著的交互作用（sHR，1.02；95% CI，1.00-1.04；P = .03）。CHIP（sHR，1.73；95% CI，1.13-2.65；P = .01）和强化化疗（sHR，1.25；95% CI，0.99-1.58；P = .057）的主要关联均具有边缘显著性（图3）。
图3. 匹配后按化疗周期数分层的不确定潜能的克隆性造血（CHIP）相关心力衰竭风险的里程碑分析
点图上的水平线表示95%置信区间，蓝点表示在P < .001水平上具有边缘显著性。
讨论
据我们所知，我们进行了迄今为止最大规模的研究，测试接受化疗、放疗或免疫治疗的实体肿瘤患者中CHIP与CVD之间的关联。CHIP与统计学上显著更高的心血管风险相关。我们在24个月进行的探索性里程碑分析显示CHIP与强化化疗之间存在统计学上显著的交互作用，提示可能存在需要未来研究进一步调查的放大效应。这与先前一项针对心脏肿瘤学诊所中236名实体肿瘤患者的研究结果一致19，该研究报道CHIP患者癌症治疗相关心肌病的风险增加2倍。值得注意的是，这一风险超过了未暴露于癌症治疗的CHIP个体中观察到的关联，在先前基于人群的研究中，这些个体的心力衰竭风险比约为1.2520。与此一致，在我们对BioVU中无癌症个体的分析中，CHIP与心力衰竭风险增加幅度较小相关（sHR，1.17；95% CI，1.00-1.37；P = .04），突显了化疗在CHIP相关CVD中可能的放大效应。
与无癌症个体不同，TET2与新发心力衰竭风险无显著关联；然而，未来需要更大样本量的工作来探究基因型特异性发现。
这些发现的临床意义有两方面。首先，在癌症治疗开始前对患者进行CHIP检测可能有价值。CHIP状态结合已确立的CVD风险因素，可纳入为癌症幸存者量身定制的CVD风险分层策略。其次，CHIP患者可能受益于更积极的心血管监测、更早的心脏肿瘤学咨询或考虑心脏保护策略。
局限性
本研究有若干局限性。首先，我们仅分析了来自单一生物样本库的数据。我们考虑在其他大型生物样本库（如All of Us和英国生物银行）中进行外部验证；然而，这些生物样本库中同时具有实体肿瘤、CHIP和化疗数据的个体数量分别为155和36，限制了统计功效。其次，我们使用全基因组测序而非深度靶向测序来确定CHIP状态，并假设测序时检测到CHIP的个体在开始治疗时也存在CHIP。第三，我们认识到不同治疗类型的心脏毒性潜力不同；因此，将治疗类型分组是一个局限性。然而，鉴于只有6.9%的参与者存在CHIP，按个体治疗类型分层将导致样本量过少，无法获得可靠估计。第四，CHIP参与者数量有限，限制了按癌症类型或心力衰竭亚型（HFpEF vs HFrEF）分层的分析。第五，由于队列仅测序一次，我们无法确定癌症治疗如何影响CHIP克隆动态。理解癌症患者克隆动态与心血管风险之间的相互作用是未来研究的重要领域。未来工作还应比较有无癌症个体中CHIP相关的CVD风险，以澄清癌症状态或癌症治疗是否改变CHIP的心血管效应。
结论
在这项队列研究中，CHIP与接受心脏毒性癌症治疗的患者心力衰竭风险增加相关。这些发现支持CHIP检测在实体肿瘤患者癌症治疗期间进行心血管风险分层的潜在临床效用，并表明将CHIP状态纳入考虑可能改善癌症幸存者的心脏肿瘤学治疗。
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