关键要点
- 第二代抗VEGF药物，如阿柏西普8mg和法利昔单抗，在糖尿病性黄斑水肿(DME)和年龄相关性黄斑变性(AMD)中显示出更好的疗效和治疗持久性。
- 阿柏西普8mg由于其较慢的清除率和更高的摩尔剂量，提供了更好的解剖学反应和延长的治疗间隔。
- 阿柏西普8mg和法利昔单抗均可作为一线治疗有效，相比第一代药物在疗效和治疗间隔延长方面具有优势。
- 不同结构药物的可用性减少了交叉抗原性和免疫反应倾向，增强了治疗选择。
新兴的抗VEGF药物在视网膜疾病中提供了增强的持久性和解剖学结果。新一代第二代抗VEGF药物之间的结构差异及其对临床疗效和治疗持久性的影响，是近期《眼科时报》基于案例的圆桌讨论®的焦点。该讨论还强调了关于这些新疗法延长治疗间隔和持续疾病控制的真实世界经验和证据。
Michael W. Stewart医学博士总结了讨论的关键要点。他是佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所的眼科学名誉教授兼前主席，也是骑士十字军眼科基金会的眼科学研究教授。
糖尿病性黄斑水肿案例
Stewart描述了一位83岁患有糖尿病性黄斑水肿(DME)的女性。她曾接受过黄斑水肿的颞侧网格激光光凝治疗，并每4至6周接受一次贝伐珠单抗(Avastin；基因泰克公司)玻璃体内注射。最近，为了治疗她左眼黄斑水肿和视力(VA)恶化（视力在20/25和20/50之间波动），给予她阿柏西普2mg(Eylea；再生元制药公司)。在3.5年的时间里，每4至6周注射一次，随着黄斑水肿的增加，视力下降。由于视力恶化，Stewart将患者转换为法利昔单抗(Vabysmo；基因泰克公司)，希望改善视力和解剖学反应。
第一次注射后，视力为20/50，但在第三次每月注射后，视力降至20/70。此时，阿柏西普8mg(Eylea HD；再生元制药公司)上市，患者转为该治疗方案。经过3次每月剂量后，视力迅速改善至20/40，中央视网膜显著变薄，从超过400μm降至351μm。治疗间隔延长至7周。中央视网膜厚度保持在约342μm，视力为20/40。
阿柏西普2mg和8mg剂量的反应有何不同？
"圆桌参与者一致认为，对大多数患者而言，阿柏西普8mg比2mg提供更好的解剖学反应。PULSAR (NCT04423718)和PHOTON (NCT04429503)试验数据显示，8mg剂量的前三次注射通常提供了相对可比的结果。观察年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的干燥效果和定时干燥，以及DME患者中黄斑最厚患者的解剖学反应，8mg剂量明显胜出，"Stewart说。
Stewart指出，阿柏西普是一种类似于抗体但不是抗体的融合蛋白。"阿柏西普具有来自VEGF-1和-2受体的细胞外结合域，它们被拼接到Fc骨架上，但它是一种完全的人源分子。除了结合所有VEGF-A亚型外，它还结合VEGF-B和半乳糖凝集素-1。当注射到眼睛中时，VEGF-1和-2受体都被抑制，这种活性不同于所有基于抗体的药物，后者是VEGF-A特异性的，或法利昔单抗，它抑制VEGF-A和Ang-2。抑制VEGF-1受体的重要性尚不确定，但胎盘生长因子促进血管生成和炎症，并增强下游效应；抑制可能很好地解释了为什么阿柏西普历史上一直是一种有效的药物，特别是用于治疗DME，"他说。
另一个值得关注的点是阿柏西普更高摩尔剂量的影响。"更高的摩尔剂量可能通过给予药物额外的2个半衰期来延长其持久性，这是基于剂量增加四倍。此外，更高的剂量使组织中的平衡曲线向有利于较低VEGF浓度的方向移动。这与临床实践中观察到的情况一致，即能够更好地干燥视网膜，因为与2mg相比，8mg在组织中的药物浓度更高，VEGF水平可能更低，"他解释道。
Stewart描述了一项研究，旨在确定8mg与2mg在玻璃体中的时间依赖性浓度。数据显示，8mg浓度似乎比2mg制剂从眼睛中清除的速度慢34.4%。随着时间推移，随着两种药物的玻璃体浓度下降，8mg剂量由于清除速度较慢而下降得更慢。8mg剂量持续12至20周，也就是说比2mg剂量长6至8周。
"我们认为这是阿柏西普8mg延长持久性的原因，"Stewart说。
关于更高剂量的另一个问题是眼内压(IOP)。由于两种阿柏西普剂量的眼内压通常相同，没有数据显示更高剂量会导致眼内压增加延长。
AMD案例
一位62岁女性来找Stewart寻求第二意见。她认为之前使用阿柏西普2mg和贝伐珠单抗的治疗效果更好，尽管她从未能将治疗间隔延长到4周以上。当视力为20/100时，他建议使用阿柏西普8mg。注射后立即，眼内压升高。
由于按摩未能降低眼内压，他进行了前房穿刺。4周后，视网膜几乎干燥，视力为20/80。第二次8mg剂量后，她暂时丧失视力。5周后，视力再次为20/80，黄斑干燥。返回时，她说服检查医生注射阿柏西普2mg，4周后视力开始下降，视网膜下液重新积聚。
由于担心视力丧失，Stewart将注射体积从通常的0.07mL减少到0.05mL。4周后返回时，患者几乎完全干燥，视力20/80+，眼内压在正常范围内。他将下一次注射的体积略微增加到0.06mL，当患者返回时，她完全干燥。这是该患者阿柏西普8mg的最佳体积。她没有再出现暂时性视力丧失，视力为20/70。这位患者继续每7周接受一次治疗。
新生血管性AMD案例
一位76岁女性曾每7至8周接受贝伐珠单抗治疗，视力约为20/30，伴有轻度白内障。在基线时，每7周治疗一次，她视力波动并出现视网膜下液，视力下降至20/50。患者的治疗方案改为阿柏西普2mg。7周后，视力为20/40+，液体消失，但由于白内障发展，视力下降。
在最后一次术前2mg注射后5天，她出现前房疼痛和发红。Stewart认为这是无菌性炎症反应。泼尼松龙醋酸酯缓解了炎症，随后进行了无并发症的白内障手术。术后，患者恢复每5至6周一次的贝伐珠单抗治疗，视力改善至20/30。
术后6个月，视力为20/60-，这引发了关于AMD复发或延迟的术后囊样黄斑水肿的问题。由于存在视网膜下液，Stewart认为这可能是AMD复发，给予阿柏西普8mg。4天后，这导致疼痛和发红，伴有明显的玻璃体细胞，被诊所同事看到，该同事用泼尼松龙醋酸酯治疗了无菌性炎症。视力为20/30，无视网膜下液或视网膜内液。
在两次无菌性炎症发作后，患者的治疗方案转为法利昔单抗，每5、6和7周治疗一次，即使视力保持在接近20/30，仍出现了一些视网膜内液。Stewart计划每6周给予法利昔单抗。
Stewart赞赏不同结构和发展途径的药物的可用性。"我们认为这减少了药物之间的交叉抗原性，降低了免疫反应的倾向，"他指出。
一线治疗和疗效
参与者还讨论了将阿柏西普8mg和法利昔单抗作为AMD和DME的一线治疗。
"这两种药物实际上都是作为一线治疗开发的，"Stewart说。
在III期试验中，治疗初治患者是新生血管性AMD患者中的一部分，因此这些药物是一线治疗，并且不劣于阿柏西普2mg。关于它们的疗效，那些疾病之前被认为对其他抗VEGF药物（特别是第一代药物贝伐珠单抗、雷珠单抗(Lucentis；基因泰克公司)或阿柏西普2mg）耐药的患者，同意这些是出于任何原因转换治疗的好药物。阿柏西普8mg和法利昔单抗显示出良好的持久性，相当大比例的患者治疗间隔延长至16周，或者对于阿柏西普，甚至更长。
"第二代药物相比第一代药物具有优势，坦白说，我们在过去10多年中对第一代药物相当满意，"Stewart总结道。
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