肌萎缩侧索硬化症（ALS）在2014年夏天因"冰桶挑战"而广为人知。数百万人参与了这项挑战，将自己浸入冰水中，以提高对这种毁灭性神经退行性疾病的认识并为研究筹集慈善捐款。
该挑战每年都会举行，但ALS至今仍没有已知的治疗方法或治愈手段。
如今，亚利桑那大学的研究人员发现了一种前景广阔的实验性药物，可能保护神经细胞免受ALS造成的损伤。研究人员在小鼠和人类大脑及脊髓中的神经细胞上进行实验，发现阻断ALS中涉及的一种关键蛋白质的一小部分可以保护该疾病所损害的神经细胞。
"目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的ALS治疗方法仅提供适度的益处。我们迫切需要真正的突破，"发表在《自然·衰老》杂志上的这项研究的资深作者、R. Ken Coit药学院教授Xinglong Wang表示。
Wang与第一作者、Coit药学院助理研究教授Ju Gao博士共同发表了这项研究。
Wang表示，ALS难以治疗的原因在于通常只有在大量神经细胞损伤已经发生后才能确诊。最初的征兆通常是腿部或手臂无力，但当症状显现时，大部分损伤已经造成。
对大多数患者而言，ALS的病因仍是个谜。不到十分之一的病例是通过已知的基因突变遗传的。其余超过90%的病例是偶发性的，没有家族史，也没有明确的遗传原因。然而，几乎所有病例都有一个共同点：一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集，无论疾病是遗传性的还是偶发性的。这种聚集现在通常用于在尸检时确认诊断。
TDP-43并非外来或缺陷蛋白，而是一种几乎所有细胞正常制造并需要其功能的蛋白质。在ALS中，通常存在于大脑神经细胞中的TDP-43会从细胞中逸出并形成有毒聚集物。多种理论指出许多可能的药物靶点来清除这些聚集物，但均未能带来有效治疗。Wang的团队采取了不同的方法，直接研究蛋白质本身。
"我们提出了一个从未被测试过的简单问题：TDP-43中是否有一个特定部分导致了伤害，一种药物能否在不干扰其余部分的情况下关闭它？"Wang说道。
研究团队发现蛋白质中有一个小区域在从小鼠到人类的多个物种中几乎完全相同，许多致病突变都聚集在那里。当他们在小鼠中删除这个区域时，由TDP-43引起的神经细胞死亡大幅下降。移除它也保留了蛋白质的正常功能。Wang表示，这项工作耗时十年，其中大部分时间用于确认删除不会干扰健康功能或引起任何副作用。
经过严格测试，Wang的团队确定了一种名为XL20的实验性药物，它能够附着在TDP-43蛋白的目标区域上。最重要的是，该药物能够穿过血脑屏障，即阻止大多数药物进入大脑的过滤器。
在小鼠实验中，这种实验性药物将中位生存期延长了约一周，这对小鼠短暂的寿命来说是一个有意义的改善。XL20还保护了神经细胞并减轻了肌肉无力。此外，在实验室中，研究团队在人类运动神经元（大脑和脊髓中的特化神经细胞）上测试了XL20，发现它逆转了部分相同损伤。
Wang表示，由于XL20直接靶向TDP-43并且已经在人类神经细胞中发挥作用，它代表了未来临床开发的一个有希望的候选药物。此外，由于ALS通常在症状首次出现后数月到数年才发展，Wang表示早期治疗可能提供更大的机会来减缓疾病进展。
Wang表示，该研究的发现可能远超ALS范畴。相同的TDP-43病理或异常是常见老年痴呆症LATE（边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病）的核心，这种疾病影响约三分之一80岁以上的人群。TDP-43病理在超过一半的阿尔茨海默病患者中也存在，并与更快的认知能力下降相关。
"相同的TDP-43病理涉及多种其他神经退行性疾病，"Wang说。"如果未来研究表明这种方法在这些疾病中也有效，它最终可能使更大规模的患者群体受益。"
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