约翰霍普金斯医学院的科学家报告了新证据，表明从阿尔茨海默病患者细胞中衍生的脑组织簇可能用于评估患有这种神经退行性疾病的特定患者对常用于治疗该疾病精神症状的药物的反应。
这项基于实验室培育的脑类器官（即类脑组织）的研究发现，为越来越多的证据增添了支持，表明脑类器官或许有朝一日可用于为阿尔茨海默病患者亚群更精准地开发和开具治疗方案。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，影响着超过700万美国人。
此外，研究人员发现，由类器官分泌的被称为细胞外囊泡的微小颗粒可能包含细胞信息，这些信息可帮助科学家寻找新的生物标志物来诊断和分期阿尔茨海默病。
这项部分由美国国立卫生研究院资助的研究报告于4月8日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
"我们的研究表明，大规模的患者源性脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们分期阿尔茨海默病、研究其驱动机制并评估患者亚群对不同治疗的反应，"研究负责人、约翰霍普金斯大学医学院遗传医学副教授Vasiliki Machairaki博士表示。
Machairaki表示，虽然目前尚无阿尔茨海默病的治愈方法，但现有疗法如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)通常被用于治疗伴有焦虑、抑郁和激越等神经精神症状的患者，然而这些药物在治疗几乎所有患者都会经历的症状方面的效果差异很大。
约翰霍普金斯团队着手分析后脑的微型模型，后脑是位于颅骨后部的脑指挥中心，调节包括呼吸、睡眠和心率在内的基本功能。这类模型可能揭示出SSRI药物草酸艾司西酞普兰是否在抑制阿尔茨海默病症状方面有效的分子特征。
研究人员从约翰霍普金斯阿尔茨海默病研究中心（由美国国立卫生研究院资助）获得许可，采集了阿尔茨海默病患者的血液样本，并诱导血细胞将其内部时钟倒转，成为可转化为体内任何细胞类型的诱导多能干细胞。
然后，研究人员利用来自阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞，生成了包含分泌神经递质血清素的特化脑细胞（或神经元）的后脑类器官。科学家将这些细胞分化成自我组织的、豌豆大小的脑组织簇，这些簇类似于后脑。Machairaki认为，拥有数百个代表阿尔茨海默病患者和健康个体的后脑类器官，这可能是迄今为止研究该疾病规模最大的脑类器官研究之一。
利用患者源性脑类器官，研究人员发现这些实验室培育的组织在分子水平上反映了阿尔茨海默病的重要生物学特征。与来自健康个体的类器官相比，从阿尔茨海默病患者衍生的类器官显示出参与脑细胞通讯、炎症和疾病相关通路的蛋白质变化。
随后，研究团队将类器官暴露于常用抗抑郁药草酸艾司西酞普兰中。在某些患者源性类器官中，该药物增加了参与血清素信号传导和脑细胞间通讯的蛋白质水平，这些通路是抗抑郁药已知的作用靶点。在其他类器官中，科学家观察到几乎没有变化。"我们使用这些类器官来模拟某些患者的组织如何对常用SSRI产生反应，"Machairaki说，"从大规模层面来看，我们的模型最终可能用于识别基于潜在分子机制的患者亚群，这些患者更可能对某些药物产生反应，从而帮助我们在长期内创建精确的靶向治疗。"
接下来，研究人员检查了类器官释放的微小颗粒——细胞外囊泡——是否可以作为疾病生物标志物并帮助评估药物反应。
在使用抗抑郁药草酸艾司西酞普兰治疗前后，研究团队分析了从患者源性类器官以及健康对照组释放的细胞外囊泡的蛋白质含量。这些细胞外囊泡携带参与关键脑功能的蛋白质，如神经元间通讯、记忆和神经递质释放。
从阿尔茨海默病患者衍生的类器官显示出与该疾病相关的几种蛋白质的明显变化，包括对正常脑细胞信号传导重要的RAB3A、NSF和ATCAY等蛋白质水平降低。治疗后，某些样本中这些蛋白质有所增加，尤其是那些参与抗抑郁药作用的血清素信号传导和突触通路的蛋白质。
科学家在某些类器官中观察到强烈的分子变化，而在其他类器官中则几乎没有反应。Machairaki表示，这种变异性表明脑类器官的细胞外囊泡可能可用于识别更有可能从特定治疗中受益的患者。
接下来，Machairaki计划设计更先进的脑类器官，整合免疫细胞和能够模拟血管的类血管网络，以努力提高这些组织与活体脑组织的相似性。
Machairaki设想，通过进一步研究，将细胞外囊泡用作一种液体活检，用于诊断和分期具有特定阿尔茨海默病亚型的患者。她指出，这项研究代表了朝这一方向迈出的初步步骤。
除Machairaki外，参与此项工作的科学家还包括约翰霍普金斯大学的Rachel Boyd、Daiyun Dong、Ram Sagar、Waqar Ahmed、Xenia Androni、Paul Rosenberg、Constantine Lyketsos和Kenneth Witwer，Tymora分析运营公司的Anton Iliuk以及罗切斯特大学医学院和牙科学院的Anton Porsteinsson。
这项研究由美国国立卫生研究院（T32 AG058527、R01AG052510、P30AG066507、1RF1AG083801、AGR01054771、AGR01050515、AGR01046543和AGR01071522）、Paul G. Allen前沿基金会以及约翰霍普金斯大学Richman家族阿尔茨海默病精准医学卓越中心提供资助。
根据约翰霍普金斯大学政策，没有作者声明存在相关利益冲突。
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