圣地亚哥——根据一项I期临床研究结果，实验性药物佐尔多那西布(zoldonrasib)在既往接受过治疗的KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中耐受性良好，并显示出令人鼓舞的临床疗效。
加州大学戴维斯综合癌症中心的Jonathan Riess医学博士在美国癌症研究协会年会上报告称，在既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类化疗（但未使用多西他赛）的患者中，客观缓解率为52%，疾病控制率达93%。
中位无进展生存期(PFS)为11.1个月，12个月无进展生存率为48%。中位总生存期(OS)尚未达到，12个月总生存率为73%。
在推荐的II期剂量1,200毫克下，治疗相关不良事件(TRAEs)主要为轻度1级胃肠道反应。13%的患者报告了3级TRAEs，包括腹泻和贫血，未观察到4级及以上TRAEs。
15%的患者出现剂量中断，3%出现剂量减少，5%出现剂量终止，“这凸显了该药物的耐受性良好，”新加坡国立大学的特邀讨论者Daniel S.W. Tan医学博士补充道，并指出佐尔多那西布还展现了“卓越的临床疗效”。
Tan表示：“佐尔多那西布是进一步评估针对非小细胞肺癌中KRAS G12D的联合疗法的理想选择，同时也适用于其他肿瘤类型。”
未满足的临床需求
美国食品药品监督管理局(FDA)已批准两种KRAS抑制剂——索托拉西布(Lumakras)和阿达格拉西布(Krazati)——用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。然而，目前尚无针对KRAS G12D突变肿瘤患者的RAS靶向疗法，此类突变存在于约4%至5%的非小细胞肺癌患者中（在胰腺癌和其他胃肠道癌症患者中也占有相当比例）。
与非G12D的KRAS突变肿瘤相比，KRAS G12D突变通常与从不吸烟或轻度吸烟、低肿瘤突变负荷以及低PD-L1表达相关。
Riess表示：“对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的KRAS G12D非小细胞肺癌患者，治疗选择有限。”他指出，该情况下的标准治疗是多西他赛，常与雷莫芦单抗(Cyramza)联用，但毒性较大。此外，接受该联合治疗的患者缓解率低，中位无进展生存期仅3至4.5个月，总生存期有限。
Riess强调：“这凸显了KRAS G12D突变非小细胞肺癌靶向治疗的巨大未满足需求。”
他解释道，突变使KRAS锁定在其与GTP分子结合的活性状态，导致不受控制的致癌信号传导。佐尔多那西布——一种口服G12D选择性共价抑制剂——靶向作用于RAS G12D的活性GTP结合状态。
在去年美国癌症研究协会年会公布的这项正在进行的I期研究初步结果中，18名接受每日1,200毫克佐尔多那西布治疗的非小细胞肺癌患者客观缓解率和疾病控制率分别为61%和89%。
这些结果促使FDA授予该药物突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗和铂类化疗的KRAS G12D突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。
在当前分析中，40名在推荐的II期剂量水平（每日1,200毫克）接受治疗的患者纳入安全性队列。这些患者中位年龄66岁，大部分为女性，45%为从不吸烟者，既往中位治疗线数为两线。
疗效人群包括27名接受过免疫检查点抑制剂和铂类化疗但未使用多西他赛的患者，Riess表示这使研究人员“能够适当比较在[化疗和免疫治疗]后进展但尚未接受标准治疗多西他赛的二线患者群体”。中位年龄65岁，63%为女性，56%为从不吸烟者。
中位缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间尚未达到。
Tan指出，由于研究中约一半患者为从不吸烟者，未来需要关注的重要问题是：从不吸烟者与既往或当前有烟草使用史的患者在缓解或结局方面是否存在差异。
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