斯克里普斯研究所的研究人员利用患者来源的干细胞创建了脑器官（也称为“迷你大脑”），以研究一种与智力障碍相关的罕见且严重的自闭症谱系障碍（ASD）。这些模型提供了关于特定基因突变如何破坏大脑发育的见解，并使研究团队能够测试一种实验药物——NitroSynapsin，该药物逆转了一些已识别的功能障碍。
这项发表在《分子精神病学》上的研究揭示了MEF2C基因突变的分子效应，MEF2C基因是大脑发育的关键调节因子。研究还表明，针对这些突变引起的不平衡进行后期干预可以缓解一些自闭症症状，为未来的治疗方法带来了希望。
自闭症是一种复杂的神经发育障碍，其特征包括社交互动、沟通困难以及重复或受限的行为。自闭症的严重程度差异很大，可能伴有智力障碍、感觉敏感和癫痫等医疗问题。尽管进行了广泛的研究，但自闭症的确切原因仍然不清楚。
遗传突变被认为在自闭症中起着重要作用，已有数百个基因被牵涉其中。然而，这些遗传变化与自闭症行为和神经症状之间的分子机制尚不明确，这为开发有效治疗手段带来了障碍。
与自闭症相关的一种特定遗传条件是MEF2C单倍体不足综合征。这种罕见的疾病是由MEF2C基因的一个拷贝发生突变引起的，该突变破坏了其产生对大脑发育和功能至关重要的蛋白质的能力。患有MEF2C单倍体不足综合征的人通常会出现严重的发育迟缓、有限或无言语、刻板运动和频繁发作的癫痫。
MEF2C基因是调控其他影响大脑细胞发育和突触功能的基因的关键因素，因此成为研究的重要领域。然而，这种突变如何导致患者出现严重症状的机制仍不清楚，限制了设计靶向疗法的能力。
这项研究的动机在于填补这一知识空白，并探讨是否可以通过某种方式减轻或逆转由MEF2C突变引起的功能障碍。通过研究患者来源的脑模型，研究人员旨在更好地了解突变如何影响神经回路的发育和功能。此外，研究人员还评估了实验药物NitroSynapsin的治疗潜力，以确定它是否可以解决由MEF2C突变引起的大脑功能障碍。
斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心联合主任、临床神经学家Stuart A. Lipton教授表示：“我们小组多年前首次发现了并克隆了转录因子MEF2C，但最近我们和其他人认识到它不仅在神经系统的发展、维护和衰老韧性中起重要作用，而且在某些个体因MEF2C基因一个拷贝的突变而发展出严重形式的自闭症和发育智力障碍方面也起关键作用。”
Lipton补充道：“重要的是，MEF2C还指导许多其他与自闭症有关的基因的表达，因此找到治疗或治愈MEF2C单倍体不足的方法也可能帮助其他孩子。鉴于自闭症的高发率，大约每36个儿童中就有1个受到影响，这一点非常重要。”
为了了解MEF2C基因突变如何导致严重的自闭症症状，研究人员使用了患有MEF2C单倍体不足综合征患者的细胞。他们将这些细胞转化为诱导多能干细胞，这些干细胞可以发育成任何类型的细胞，包括脑细胞。利用这些干细胞，他们创建了实验室培养的“迷你大脑”（类器官）和2D细胞培养物，这些模型模拟了人类大脑的发育。
Lipton说：“我们可以重现患者大脑的一些基本方面，研究它们的电活动和其他特性。实际上，我们将孩子们带到实验室让他们看到自己的迷你大脑，这对孩子们和他们的家庭来说都是非常感人的。”
这些模型使研究团队能够观察突变如何影响脑细胞的生长和功能。他们还将患者来源的细胞与经过基因编辑的“对照”细胞进行了比较，后者没有MEF2C突变，从而确保对突变效应有精确的理解。为了测试潜在的治疗方法，他们将迷你大脑暴露于NitroSynapsin，这是一种旨在调节脑细胞通信的药物。
研究人员发现，MEF2C突变导致了脑细胞发育的失衡。通常情况下，神经元（神经细胞）和星形胶质细胞（支持细胞）的平衡对于正常的大脑功能至关重要。然而，患者来源的迷你大脑产生了较少的神经元和更多的星形胶质细胞，打破了这种平衡。这种失衡阻碍了健康神经回路的形成，这是大脑发育的基础。
形成的神经元表现出过度活跃的行为。电生理记录显示，这些神经元过度放电并且彼此不同步，模仿了患者中与癫痫发作相关的神经过度活跃。在分子水平上，突变破坏了对神经通信和突触功能至关重要的基因表达。一个关键发现是兴奋性信号增加而抑制性信号减少，这种失衡可能是解释MEF2C单倍体不足综合征患者出现多种症状的原因。
研究人员发现，MEF2C突变破坏了对大脑发育至关重要的特定微小RNA（miRNA）的表达。在患者来源的细胞中，miR-4273和miR-663等miRNA的水平显著降低。
Lipton说：“在我们的研究中，几个特定的miRNA似乎在告诉发育中的脑细胞是否要成为胶质细胞、兴奋性神经元或抑制性神经元。MEF2C基因的突变改变了这些miRNA的表达，从而阻止了发育中的大脑生成正常的神经细胞和神经细胞之间的正常连接或突触。”
当研究人员将NitroSynapsin应用于迷你大脑时，他们发现该药物有助于恢复神经活动的平衡。该药物减少了神经元的过度放电，并纠正了兴奋性和抑制性信号之间的失衡。这些变化使患者来源的迷你大脑的活动更接近对照模型。这一发现表明，NitroSynapsin可能具有治疗由MEF2C突变引起的大脑功能障碍的潜力。
Lipton对“纠正患者来源的迷你大脑中兴奋性/抑制性电活动失衡可以对与该形式自闭症相关的表型产生如此大的影响”感到惊讶。然而，尽管这些类器官已经相当先进，但它们无法完全复制人类大脑或其环境的复杂性。此外，这些发现仅适用于MEF2C突变，可能不适用于其他形式的自闭症。需要进一步的研究来确认这些结果。
Lipton说：“我们现在已经在小鼠模型和人类脑类器官（迷你大脑）中开发了新的药物，但需要进行真实的人类试验来测试这些新药。我们目前正在筹集资金用于此目的。”长期目标是“完成一项人体临床试验，测试我们的新领先药物，以改善自闭症儿童的生活。”
该研究《MEF2C自闭症患者hiPSC-神经元和脑类器官中miRNA表达和兴奋性的失调》由Dorit Trudler、Swagata Ghatak、Michael Bula、James Parker、Maria Talantova、Melissa Luevanos、Sergio Labra、Titas Grabauskas、Sarah Moore Noveral、Mayu Teranaka、Emily Schahrer、Nima Dolatabadi、Clare Bakker、Kevin Lopez、Abdullah Sultan、Parth Patel、Agnes Chan、Yongwook Choi、Riki Kawaguchi、Pawel Stankiewicz、Ivan Garcia-Bassets、Piotr Kozbial、Michael G. Rosenfeld、Nobuki Nakanishi、Daniel H. Geschwind、Shing Fai Chan、Wei Lin、Nicholas J. Schork、Rajesh Ambasudhan和Stuart A. Lipton共同撰写。
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