最近的一项研究揭示了一种罕见基因突变如何影响大脑细胞通信的复杂机制，为严重神经障碍——发育性癫痫性脑病（DEE）的病因提供了关键见解。研究发现，这种特定的调节钙通道亚基突变不仅扰乱了大脑细胞的钙处理过程，还破坏了其结构连接，扩展了我们对某些神经疾病起源的理解。这项研究已发表在《神经化学杂志》上，由Karl Landsteiner健康科学大学（KL Krems）的研究团队完成。
离子通道对于神经系统中的信号传导至关重要，需要对其功能进行精确调控。α2δ家族蛋白在这一调控中起着关键作用。作为电压门控钙通道的调节亚基，它们长期以来一直被认为可以调节钙电流——这是使神经元能够传递和处理电信号的关键机制。
近期的研究还表明，α2δ-2蛋白对于组织神经元之间的复杂结构连接（即突触）至关重要。现在，KL Krems的研究人员专注于基因CACNA2D2的一个特定突变，该基因编码α2δ-2。
突变在神经功能中的双重作用
通过研究在两名患有DEE的兄弟姐妹中发现的p.R593P突变的具体效应，研究人员描绘了突变对钙处理和神经元功能结构方面双重影响的详细图景。
“我们的发现揭示了这种突变如何破坏钙通道和突触组织之间微妙的相互作用，这两者对于正常的大脑功能都是必不可少的，”领导该研究的KL Krems药理学、生理学和微生物学系生理学部门主任Gerald Obermair教授说。
“这些破坏为我们理解DEE以及可能与α2δ蛋白相关的更广泛范围的神经发育和神经精神障碍提供了重要的线索。”
研究人员使用了人类p.R593P突变的同源版本p.R596P来研究其在小鼠海马神经元中的效应，这些神经元对学习和记忆至关重要。他们发现，该突变极大地减少了α2δ-2的表面表达和突触定位，从而扰乱了神经元连接的多个方面。
这些变化导致突触钙通道和突触信号分子的异常分布，进而导致突触间通信受损。
突触功能的三个具体变化
研究确定了突变在突触功能中引起的三个具体变化。首先，它损害了跨突触招募抑制性GABAA受体的能力，而这些受体对于大脑中的抑制性信号传递至关重要。缺乏有效的抑制性信号传递会导致神经元过度活跃，这是像DEE这样的癫痫症状的标志。
其次，突变影响了兴奋性谷氨酸能突触中突触素的聚集，突触素是突触前结构的重要组成部分。最后，研究人员注意到微型突触后电流的幅度降低，这反映了突触强度和连接性的减少。
“这些发现意义重大，因为它们展示了单个基因突变如何波及多个方面的脑细胞连接，可能导致大脑功能的广泛变化，”该研究的第一作者、Obermair教授团队的博士生Sabrin Haddad解释道。
“这些复杂的信号通路和突触结构的破坏，为DEE患者出现严重神经症状的起源提供了一种潜在的解释。”
更广泛地理解神经障碍的路径
这些多层面的影响，包括通道相关功能和突触功能的破坏，突显了研究“突触病”的必要性，这些疾病源于神经元之间物理和功能连接的中断。
通过识别这些详细的分子机制，这项研究拓宽了我们对大脑连接和发展的理解。最终，它可能会为治疗开辟新的途径，进而改善突触连接和大脑功能。
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