一种新药通过靶向最常见的癌症驱动突变之一，在肺癌和胰腺癌——两种最具侵袭性的癌症类型——中显示出前景。
Setidegrasib（原名ASP3082）能够标记并摧毁由KRAS G12D突变产生的致癌蛋白。这种针对已知突变的新方法被称为KRAS降解剂。
KRAS突变存在于约五分之一的癌症中。G12D亚型驱动了约40%的胰腺癌和5%的非小细胞肺癌。
纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的胃肠肿瘤内科医生Wungki Park医学博士表示：“Setidegrasib是首个针对实体瘤中KRAS G12D的KRAS降解剂类药物。”他领导了这项全球1期临床试验，这也是该药物在人体中的首次研究。“Setidegrasib并非阻断信号，而是移除KRAS蛋白本身。”
该试验的结果于2026年3月发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究证明了在既往治疗中病情恶化的肺癌和胰腺癌患者中，该药物的获益和安全性。
- 约三分之一的转移性肺癌患者对Setidegrasib有反应，且疗效持久性令人鼓舞，这指的是药物保持有效的时间长度。
- 约60%的肺癌患者在一年后仍然存活。
- 在胰腺癌患者中，约25%对药物有反应，中位总生存期为10个月。试验中，三分之二的胰腺癌患者在参加试验前已对另外两种治疗方案不再有反应。
Park医生说：“这种药物的潜力令人兴奋，因为试验结果表明，Setidegrasib不仅能为部分患有这些侵袭性癌症的患者延长生命，而且其安全性非常好，意味着药物耐受性良好，副作用易于管理。”
Park医生表示，这可能意味着患者能获得更好的生活质量。这也为将这种药物与其他疗法联合使用带来了希望，为那些选择有限的人提供了新的治疗途径。
KRAS突变如何驱动许多胰腺癌和肺癌
研究人员几十年前就知道RAS基因的突变可以驱动癌症。这是因为KRAS突变会向细胞持续发送信号，指示它们不受控制地分裂和增殖。
长期以来，科学家们担心KRAS突变是“不可成药的”，因为其结构使得药物难以附着并阻断其致癌效应。但科学家们最近已能够设计出克服这一挑战的药物。
根据美国癌症协会的数据，肺癌是美国癌症死亡的主要原因。预计到2030年，胰腺癌将成为癌症死亡的第二大原因。
Setidegrasib 1期临床试验结果
作为一项新颖的、首次在人体中进行的、首创的临床试验，主要目标是确保药物安全并使参与者受益。试验确定了该药物的推荐剂量为600毫克，每周静脉注射一次。基于这项早期试验的成功，一项全球3期随机研究已启动，并正在招募患者。
Setidegrasib在肺癌中的结果
在试验中，45名非小细胞肺癌患者接受了600毫克剂量的治疗。
- 中位年龄为68岁，患者年龄范围从36岁到76岁。
- 所有患者均为转移性癌症，即癌症已扩散。
- 所有患者在参加试验前至少接受过一种其他治疗。
- 反应率为36%。
- 中位无进展生存期（患者存活且癌症未恶化的时间）为8.3个月。
- 12个月的估计总生存率为59%。
Park医生强调，这些结果需要在未来的更大规模试验中得到证实。但他称其为“一个令人振奋的信号，表明该药物可能改善携带此突变的肺癌患者的预后。”
Setidegrasib在胰腺癌中的结果
在试验中，21名胰腺导管腺癌（占胰腺癌病例的90%）患者接受了600毫克剂量的治疗。
- 中位年龄为65岁，患者年龄范围从36岁到79岁。
- 所有患者均为转移性癌症。
- 所有患者至少接受过一种已不再有效的治疗形式，三分之二的患者在服用Setidegrasib之前接受过两种治疗方案。
- 反应率为24%。
- 中位无进展生存期为三个月。
- 中位总生存期为10.3个月。
Park医生表示，这些结果“优于我们预期标准护理化疗的效果。特别是因为大多数参与者已经接受了两种先前已不再有效的治疗。在这种情况下，化疗通常无效。”
Setidegrasib 1期临床试验安全性
Park医生也对这些结果感到鼓舞，因为对于肺癌和胰腺癌患者，Setidegrasib的副作用比标准化疗更少。
Park医生说：“大多数副作用与药物本身无关，而是与Setidegrasib的静脉给药引起的反应有关。” 护理团队使用抗组胺药物（如苯海拉明）为大多数人消除了这些反应。
他说：“没有患者因与药物相关的不良事件而退出试验。患者对药物的耐受性良好，其安全性是我在研究药物中见过的最佳之一。”
他指出，较低的毒性可能意味着患者有更好的生活质量。“对于那些经历了很多的人来说，这是一场巨大的胜利，”Park医生说。
Setidegrasib及相关KRAS药物如何作用
Park医生将KRAS突变比作一个卡在“开启”位置且无法关闭的坏电灯开关。结果是蛋白质持续向细胞发出生长信号。
经过数十年的挫折，科学家们最近找到了反击的方法。
一种方法是KRAS抑制剂，它阻断突变发送的信号，从而减缓或关闭导致细胞不受控制生长的连锁反应。
Park医生与胃肠肿瘤内科医生Eileen O'Reilly医学博士一起领导MSK在这方面的努力，专注于有前景的RAS和KRAS抑制剂，这些抑制剂已催生了全球3期临床试验。
Setidegrasib与KRAS抑制剂略有不同。作为一种KRAS降解剂，Setidegrasib“本质上告诉身体它不需要KRAS突变产生的蛋白质，因此将其处理掉，”Park医生说。
他解释说，区别在于“KRAS抑制剂关掉了灯。KRAS降解剂则拧下灯泡并扔进垃圾桶。”
MSK在KRAS疗法方面的其他进展
MSK还在多种癌症类型中推进一系列KRAS靶向疗法，包括下一代抑制剂和其他新兴疗法。这种全面的方法体现在Setidegrasib试验的领导团队中——Park医生、O'Reilly医生和MSK胸部肿瘤内科医生Kathryn C. Arbour医学博士。
另一个例子是MSK胃肠肿瘤内科医生和早期药物开发专家Rona Yaeger医学博士的工作。她领导了涉及adagrasilb药物的临床试验，该药物导致首个KRAS药物获得FDA批准用于结直肠癌。
“MSK正处于这项惊人的转化科学的前沿，我非常高兴能成为这个大团队的一员，”Park医生说。“这确实是在帮助一些患有最具侵袭性癌症的患者。”
关键要点
- 一种名为Setidegrasib的新药靶向一种名为KRAS G12D的基因突变，该突变导致癌细胞不受控制地生长。这种突变导致了约40%的胰腺癌和5%的肺癌，使其成为重要的治疗靶点。
- 在临床试验中，该药物对既往尝试过其他治疗但已失效的肺癌和胰腺癌患者显示出令人鼓舞的结果。约36%的肺癌患者对药物有反应，约24%的胰腺癌患者有反应——在这两种情况下，标准化疗通常无效。
- Setidegrasib的一个优点是副作用非常可控。大多数反应由静脉输液方式引起，并可通过抗组胺药物（如苯海拉明）治疗。没有患者因药物相关副作用而退出试验。
其他作者、资助和披露
其他作者、资助、披露和致谢可在《新英格兰医学杂志》上的论文中找到。
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