淀粉样斑块是阿尔茨海默病（AD）的病理标志——这些错误折叠的蛋白质团块在大脑中积聚，破坏并杀死神经元，导致这种广泛神经退行性疾病所特有的渐进性认知障碍。
在一项于2021年3月2日发表在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）上的新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院、马萨诸塞总医院等机构的研究人员发现了一种新型药物，该药通过调节而非抑制参与淀粉样斑块形成的一种关键酶，从而可能预防阿尔茨海默病。
在啮齿动物和猴子实验中，研究人员报告称，该药物被发现安全且有效，为未来可能的人体临床试验铺平了道路。
“阿尔茨海默病是一种极其复杂且多因素的疾病，迄今为止，有效的治疗甚至预防都难以实现，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授Steven L. Wagner博士说。“我们的研究结果表明，有一种潜在的疗法可能预防阿尔茨海默病的关键要素之一。”
淀粉样斑块由称为β-淀粉样蛋白（Aβ）的小蛋白质片段组成。这些肽段由β-分泌酶和γ-分泌酶生成，这两种酶依次切割神经元表面的淀粉样前体蛋白，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段（如Aβ42）特别容易形成斑块，并且在携带早发性阿尔茨海默病突变倾向的患者中，其生成量会升高。
此前曾多次尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物来治疗或预防阿尔茨海默病，但许多这类药物在人体中显示出高毒性或不安全性，很可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶还需要切割大脑及其他器官中的其他蛋白质。
相反，Wagner及其同事研究了被称为γ-分泌酶调节剂（GSM）的药物的治疗潜力。这类药物并非抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生更少易于形成斑块的Aβ肽，同时继续履行切割其他蛋白质靶点的职责。
“GSM提供了减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的机制性毒性的可能性，”Wagner说。
在这项新的《实验医学杂志》研究中，研究人员创造了一种新型GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，反复低剂量使用该GSM可消除小鼠和大鼠的Aβ42产生，且未引起任何毒性副作用。该药物在猕猴中也安全有效，使Aβ42水平降低了高达70%。
随后，这种新型GSM在早发性阿尔茨海默病小鼠模型中进行了测试，分别在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久进行治疗。在两种情况下，新型GSM都减少了斑块形成，并减轻了与斑块相关的炎症，而炎症被认为促进了疾病的发展。
作者写道，这些发现表明，这种新型GSM可用于预防性治疗阿尔茨海默病，无论是针对携带增加AD易感性基因突变的患者，还是通过脑部扫描检测到淀粉样斑块的患者。
“在这项研究中，我们药理学表征了一种强效GSM，基于其临床前特性，该药物似乎等于或超过了以往任何测试过的GSM的效力，”合著者、哈佛医学院神经学教授、马萨诸塞总医院遗传学与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士说。“未来的临床试验将决定这种有前景的GSM是否对人体安全，并能否有效治疗或预防阿尔茨海默病。”
据估计，美国有500万人患有阿尔茨海默病。根据美国疾病控制与预防中心的数据，65岁以后，阿尔茨海默病患者人数每五年翻一番，预计到2060年，美国该病患者总数将达到近1400万，几乎是现在的三倍。目前尚无已知的治愈方法，只有对症治疗。
合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Kevin D. Rynearson、Olga Prikhodko、Yuhuan Xie、Phuong Nguyen、Mariko Sawa、Ann Becker、Brian Spencer、Jazmin Florio、Michael Mante、Bahar Salehi、Carlos Arias、Douglas Galasko和William C. Mobley；加州大学圣地亚哥分校和圣地亚哥退伍军人医疗系统的Robert A. Rissman和Brian P. Head；南佛罗里达大学的Moorthi Ponnusamy和Gopal Thinakaran；马萨诸塞总医院的Can Zhang；圣地亚哥退伍军人医疗系统的Brenda Hug；新罕布什尔州NuPharmAdvise的Graham Johnson；宾夕法尼亚州Biopharm Consulting Partners的Jiunn H. Lin；以及Integrated Nonclinical Development Solutions的Steven K. Duddy。
本研究的部分资金来自治愈阿尔茨海默病基金、国家神经疾病与卒中研究所、国家老龄化研究所、NIH/NINDS Blue Print（资助号NS 074501、U01AG048986、RO1AG055523、RO1AG056061）以及DH Chen基金会。
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