在过去十年中，人们对微生物组-肠道-大脑轴在脑功能和心理健康中的作用产生了极大的兴趣（如之前的精神精灵博客所述：Murray, 2024; Clarke, 2023）。特别是，人们希望基于微生物组的治疗方法可以为精神疾病提供一种新的治疗途径。
双相情感障碍（BD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）是复杂的疾病。许多患者对包括抗精神病药和情绪稳定剂在内的首选药物治疗没有反应或仅有部分反应（Köhler-Forsberg et al., 2021; Potkin et al., 2020）。此外，这些药物通常伴随着显著的副作用，这可能会限制其对某些患者的使用。
基于微生物组的干预措施，如益生菌，可能为管理BD和SSD提供一种新的治疗范式。尽管其潜在机制仍在研究中，但益生菌可以通过多种途径影响肠道-大脑通路，包括肠道通透性、炎症、应激反应性、短链脂肪酸的产生、神经递质和色氨酸代谢（Butler et al., 2019）。Borkent等人（2024）的这项研究调查了多物种益生菌12周干预对双相情感障碍（BD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）患者的精神症状和认知的影响。
方法
这是一项双盲、随机、安慰剂对照、单中心试验，131名BD或SSD患者（包括精神分裂症、精神分裂情感障碍、精神分裂样障碍或未分类精神病性障碍）以1:1的比例被随机分配接受多物种益生菌（Ecologic BARRIER）（n=67）或安慰剂（n=64）治疗12周，同时继续进行常规治疗。
该益生菌包含9种细菌菌株（Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19, 和 Lactococcus lactis W58），这些菌株因其在体外能够积极影响一个或多个肠道屏障功能参数而被选中（Hemert & Ormel, 2014）。这种多物种益生菌还显示出能够减少健康志愿者因悲伤情绪引起的认知反应（Steenbergen et al., 2015）。安慰剂包含除细菌外的所有益生菌配方成分，包括玉米淀粉和麦芽糊精。
主要结果是通过简明精神病评定量表（BPRS）评估的症状严重程度和通过简明精神分裂症认知评估（BACS）测量的认知功能。次要结果包括肠道通透性（通过血清zonulin、血清脂多糖结合蛋白（LBP）、血清sCD14、粪便zonulin、粪便α-1抗胰蛋白酶和粪便钙卫蛋白测量）、血液炎症标志物（CRP、S100B、干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNFα））、胃肠道症状和疲劳。作者还进行了所有结果的性别特异性分析作为第三目标。
结果
主要结果
- 益生菌对精神症状无显著影响（通过BPRS测量）。
- 在认知方面（通过BACS测量），益生菌组在言语记忆方面有边缘性改善（线性混合模型（LMM）= 0.33；调整后的P = .059）。
- 对具有更严重精神症状（≥中位数）的患者进行的探索性研究表明，在这个亚组中也没有显著变化。
- 没有观察到任何显著的性别特异性效应。
肠道通透性
- 血清标志物：益生菌组的血清zonulin显著下降（LMM = -18.40；调整后的P = .002）。血清LBP和sCD14没有受到影响。
- 粪便标志物：益生菌干预导致粪便zonulin下降（LMM = -10.47；调整后的P = .014）和粪便α-1抗胰蛋白酶下降（LMM = 9.26；调整后的P = .025）。粪便钙卫蛋白没有变化。
- 这些发现表明益生菌对肠道屏障功能有积极影响。
- 性别特异性效应：仅在血清LBP和粪便钙卫蛋白上观察到性别特异性效应。女性接受益生菌治疗后，LBP水平比安慰剂组降低（LMM -1.65；调整后的P = .048）。相反，男性益生菌组的LBP水平显著增加（LMM 2.34；调整后的P = .015）。益生菌组男性的平均钙卫蛋白水平变化更为明显（LMM -49.08；调整后的P = .048）。女性中未发现显著效应。
胃肠道症状
- 男性参与者在接受益生菌治疗后消化不良症状显著减少（LMM = -0.70；调整后的P = .010）。
血液代谢生物标志物
- 益生菌干预对高密度脂蛋白（HDL）、胆固醇、甘油三酯、葡萄糖或白蛋白没有影响。
血液炎症生物标志物
- 没有显著的治疗效应，包括CRP、S100B、干扰素γ（IFNγ）或肿瘤坏死因子α（TNFα）。
- 因此，益生菌对血液中的炎症标志物或代谢健康没有影响。
安全性评估
- 不良事件在两组之间相似。
虽然益生菌减少了男性患者的消化不良症状，但在任何参与者中均未发现对精神症状的治疗效果。
结论
在BD和SSD患者的常规治疗中添加益生菌似乎对精神症状没有益处。益生菌组在言语记忆方面有边缘性改善，但其他认知参数并未受到益生菌的影响。
此外，辅助益生菌似乎对这些患者的某些肠道通透性标志物有有益影响，并且仅改善了男性患者的消化不良症状。
作者得出结论，他们的结果：
强调了进一步研究针对复杂脑部疾病的微生物组靶向干预的必要性。
优势与局限
这项研究是对双相情感障碍和精神分裂症中益生菌研究的宝贵补充。样本量看起来合理，尽管作者没有提供关于功效计算的信息。方法学似乎是合理的，采用随机、双盲、安慰剂对照设计。基线时两组的人口统计学和临床特征相似。
作者收集了饮食摄入和饮食质量的信息，这是微生物组研究中需要考虑的重要混杂因素。值得注意的是，两组在基线时都有相对健康的饮食。因此，底限效应可能限制了益生菌的潜在益处。不幸的是，作者似乎没有收集受试者在研究前使用益生菌或益生元的信息，也没有将其列为排除标准。鉴于公众越来越多地使用此类补充剂，这一点可能很重要。
参与者在接受这种干预的同时也接受了常规护理。从补充数据可以看出，两组在基线或研究终点之间的药物变化没有显著差异。
研究方案明确定义，两组都被分配接受相同的研究程序。由于部分研究是在COVID-19大流行期间进行的，一些家庭访问不得不通过电话或视频通话完成。未提供有关受此协议变更影响的参与者数量的详细信息，也不清楚这一变更是否对两组有不同的影响。
该试验已预先注册（国际临床试验注册平台（NL-OMON53363）。主要和次要结果事先已经确定，并且报告遵循这些预先指定的结果。尽管论文中未提及，预先注册的试验数据显示，患者是根据LBP测量筛选出的肠道通透性增加而选择的。我们询问了这个问题，作者告知我们，由于在招募前测量LBP的实际和财务问题，他们取消了这一纳入标准。
另一个限制是研究中使用的商业zonulin ELISA试剂盒的有效性。这些试剂盒现在普遍被认为既不适合测量肠道通透性，也不适合测量假设的生物标志物zonulin（Massier et al., 2021）。作者承认这一点，并建议谨慎解释zonulin结果。
尽管这项研究是对双相情感障碍和精神分裂症中益生菌研究的宝贵补充，但几个局限性（例如缺乏关于先前益生菌使用的信息以及商业zonulin ELISA试剂盒的有效性差）可能使结果变得模糊。
实践意义
作为一名精神科医生，治疗双相情感障碍（BD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）最困难的方面之一是如何平衡精神药物的好处与其众多副作用。特别是抗精神病药，经常与体重增加、代谢紊乱、胃肠道副作用（通常是便秘）和认知迟钝相关。许多人因为这些副作用而不喜欢服用药物。虽然益生菌似乎对治疗核心精神症状（如幻觉、妄想或躁狂）没有太大希望，但它们可能有助于改善胃肠道症状，从而提高用于BD和SSP的精神药物的耐受性。这在临床实践中将非常受欢迎，因为副作用是患者停用抗精神病药（Stürup et al., 2023）和情绪稳定剂（Mago et al., 2014）的常见原因。
这项研究还提出了辅助益生菌可能有益于改善严重精神疾病患者的某些认知参数的可能性。认知功能障碍是BD和SSP的特征（Fett et al., 2020; Robinson et al., 2006），也是用于治疗这些疾病的抗精神病药（Allott et al., 2023; Husa et al., 2014）和情绪稳定剂（Wingo et al., 2009）的潜在副作用。在我的诊所里，我多次听到患者报告“脑雾”或“迟钝”来自精神药物。如果益生菌或其他基于微生物组的治疗方法能够改善认知症状，可能会提高治疗依从性并增强生活质量。
需要注意的是，认知方面的改善仅限于言语记忆的边缘性改善，其他认知参数没有显著变化。此外，益生菌对消化不良的减少仅见于男性患者。因此，益生菌对认知和其他非精神症状的潜在益处似乎是微妙的。然而，干预没有不良反应，益生菌可能是一种耐受性良好的辅助治疗选择。基于微生物组的方法为精神疾病提供了一种新的治疗范式，可以轻松地与现有的治疗方法（包括药物治疗和心理治疗）结合使用。需要进一步专门设计来评估益生菌对非精神症状（如胃肠道症状和认知）影响的研究。
虽然益生菌似乎对治疗核心精神症状（如幻觉、妄想）没有太大希望，但它们可能有助于改善认知和其他症状，如胃肠道症状。
(全文结束)
