沃斯塔研究所（The Wistar Institute）的科学家们已经证明，单次注射一小段环状遗传指令，可以在小鼠模型中产生减肥和血糖控制效果，其持续时间可达Ozempic和Wegovy等肠促胰岛素模拟药物的10倍。
如果在临床试验中被证明成功，这种新的递送方法可以消除重复给药的需求，而目前重复给药限制了患者获取和坚持这些疗法。
旧问题的新方法
像GLP-1和GIP这样的肠促胰岛素激素在人体内自然产生，能够调节血糖和食欲。模拟这些激素的药物已被证明对治疗2型糖尿病和肥胖症极为有效。
然而，这些激素的天然形态在体内会迅速分解，因此目前的疗法需要每周注射或每日服药——这种治疗方案要求患者持续遵守医嘱，而且当患者停止治疗时，会导致体重反弹和血糖调节紊乱。
"我们在这里尝试做的事情很简单：我们希望一次性递送药物，让它长时间发挥作用，"沃斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心David B. Weiner实验室的研究助理教授、该研究的第一作者Ebony Gary博士说。
"DNA平台已经证明它可以做到这一点。我们不是递送会被身体清除的药物，而是给细胞提供制造该药物的指令，让它们自己持续制造药物。"
基于已验证的DNA技术
她的团队的方法建立在Weiner实验室已经在人类患者中验证的研究基础上，该研究表明人体可以作为"工厂"来产生长效抗体。
该实验室开发了一种肌肉内DNA电穿孔平台，患者先接受质粒DNA（遗传指令）注射，然后接受电脉冲，帮助将指令送入身体细胞的细胞核中，在那里可以被读取。
Weiner和他的同事们使用这种方法向患者递送针对COVID-19中和抗体的"指令"。在一项1期临床试验中，两种抗体在人类受试者中持续表达超过72周。
测试新DNA构建体
为了将这一平台适应于代谢疾病，Gary和她的同事们设计了针对长效肠促胰岛素激素GLP-1和GIP的DNA指令，他们称之为pLincretins。重要的是，他们在指令中包含了一个抗体片段，有助于防止蛋白质像目前的肠促胰岛素模拟药物那样在体内快速分解。
在使用电穿孔方法在糖尿病小鼠模型中进行的临床前测试中，单剂量的pLincretins可在长达70天内产生可检测水平的肠促胰岛素，并导致体重和血糖的持续降低。在与semaglutide（Ozempic的活性成分）的直接比较中，接受科学家DNA构建体单剂量治疗的小鼠模型即使在观察期结束后仍保持这些代谢改善，而接受semaglutide治疗的小鼠在停止给药后立即开始体重反弹。
科学家们随后使用AI辅助结构建模和一种称为合成共识设计的方法，创建了一种名为pSynCretin的新分子。研究团队通过识别GLP-1、GIP和现有肠促胰岛素药物共有的结构元素，然后将这些元素组合成一个能够同时与GLP-1和GIP受体结合的单一蛋白质（类似于Mounjaro的工作方式）来设计它。单剂量的pSynCretin也在小鼠模型中诱导了持续的体重减轻。
超越减肥
Gary和Weiner实验室的其他研究人员目前正在研究肠促胰岛素疗法的免疫学效应，包括其在改变癌症结果方面的潜在作用。临床数据显示，使用肠促胰岛素药物的患者在类风湿关节炎和银屑病等慢性炎症性疾病方面有所改善。这提出了关于代谢和免疫功能之间关系的新问题，Gary认为DNA平台可以帮助回答这些问题。
"我一直在思考的是，我们对这些分子在减肥和血糖之外的作用仍然知之甚少，"Gary说。"现在临床上有很多使用肠促胰岛素疗法的患者数据，仅仅是服用这些我们视为减肥药或糖尿病药物的药物，也影响了人们的类风湿关节炎和银屑病等慢性炎症性疾病。这让我开始思考肠促胰岛素疗法的免疫学意义。"
Gary还认为DNA递送平台的潜力远远超出了代谢疾病。使体内长期产生肠促胰岛素的相同递送系统，可能可以应用于治疗慢性疾病所需的各种治疗性蛋白质。
"这项研究真正令人惊叹的部分是，一旦我们拥有这个工具包，我们就可以考虑制造以前不存在的新型蛋白质，并从头开始设计它们，使其完全按照我们需要的方式工作，"Gary说。"可能性真的令人兴奋。"
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