在过去的几天里，降胆固醇治疗领域出现了两项重大进展——特别是关于被称为PCSK9抑制剂的重磅药物。
在本文中，我将带您了解新闻标题所忽略的关键细节——以及您需要知道的信息。
需要明确的是：本文并非为了"挑错"。
我的目标是对最新研究结果提供平衡而深思熟虑的评估。基于此，让我们直接深入数据。
以下是简要提纲：
- 首先，我们将剖析引发热议的新型PCSK9抑制剂试验，并揭示被大众忽视的关键细节。
- 其次，我们将探讨第二项重大PCSK9进展——旨在替代注射剂的"口服药"。
- 最后，我将分享PCSK9抑制剂与他汀类药物的直接比较，并详细说明我目前正在进行的自我实验性脂质调节方案。
Evolocumab（Repatha）将一级预防风险降低25%
第一项重要新闻围绕近期发表在《新英格兰医学杂志》（临床医学领域最具声望的期刊）上的一项双盲、随机、安慰剂对照试验。
主要发现：Evolocumab（以Repatha品牌销售的PCSK9抑制剂）在既往无心脏病发作或中风史的个体中——即"一级预防"人群中——被证明可将主要不良心血管事件（MACE）风险降低25%。
*细节说明：MACE，或更准确地说3点MACE，此处定义为冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中。
若属实，这将是具有里程碑意义的消息……
我稍后将解释原因。但在深入分析前，先简要介绍背景。
什么是PCSK9抑制剂？
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型）是一种主要在肝脏产生的蛋白质，可与肝细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体结合。当PCSK9与LDL受体结合时，会促进该受体的降解而非循环利用。
因此，抑制PCSK9可防止LDL受体降解，增加肝细胞表面LDL受体的循环利用和表达。这些受体从血液中清除携带胆固醇和载脂蛋白B（ApoB）的LDL颗粒。最终效果是降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和ApoB水平。
（对于对脂蛋白(a)感兴趣的读者，我稍后会讨论——请放心。）
一级预防与二级预防的区别？
在分析数据前，我想强调一个至关重要的概念：一级预防与二级预防的区别。
- 一级预防指在无心脏病、心脏病发作或中风病史的个体中降低心血管风险。
- 二级预防则针对已发生此类事件或已确诊心血管疾病的患者。
在医学领域，通常更容易在已有疾病的患者中显示治疗益处——因为风险更高且改善空间更大。因此，一种能在一级预防中显著降低风险的疗法可能改变临床实践。
这些结果被大肆宣传为头条新闻和重大胜利，因为它们证明了一级预防的益处。
事实上，当我查看20篇讨论该研究的媒体报道和医学机构/专家新闻稿时，有16篇明确将其描述为"一级预防试验"。
但这里存在一个被忽视的关键细节——且这一点至关重要。
本试验并非针对低风险患者。
实际上，试验标题本身——"Evolocumab在心血管疾病高风险患者中的效果"——已明确指出。下图展示了clinicaltrials.gov上的注册信息。
让我们仔细审视纳入标准。
参与者必须满足以下至少一项条件：
- 冠状动脉疾病
- 动脉粥样硬化性脑血管疾病
- 外周动脉疾病
高风险糖尿病，定义为糖尿病病程10年以上、需使用胰岛素治疗或已出现微血管并发症
基线特征也说明了问题：
- 87%的参与者正在服用他汀类药物
- 59%患有糖尿病
- 27%是吸烟者
- 87%患有高血压
- 中位BMI为30 kg/m²，表明至少半数参与者存在肥胖
需要明确的是，这并非一项针对健康、低风险人群的研究。
甚至有人认为，由于许多参与者已有动脉粥样硬化疾病的证据（即使未发生明确心血管事件），该试验根本不属于一级预防试验。
事实上，若询问ChatGPT正式定义"一级预防"，它会回答："……针对无已确立动脉粥样硬化性心血管疾病的人群。"
但"已确立动脉粥样硬化性心血管疾病"正是本研究的纳入标准（而非排除标准）。
因此，有人可能会争辩称这实际上不是一项一级预防试验。
它处于灰色地带。
但无论将此定义为一级还是二级预防，本质上是语义问题。关键是要明确：这些是高风险患者——许多伴有显著合并症和疾病。这一区别对理解研究结果的实际意义至关重要。
顺便提一下，我曾提到随机选取的20篇报道中有16篇未能说明这是高风险人群？值得肯定的是，该期刊自身的X平台帖子明确指出了这一点。
现在，让我们深入分析试验结果。
试验结果详析
这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，共招募12,257名参与者，以1:1比例随机分配接受PCSK9抑制剂Evolocumab或安慰剂治疗。
主要终点是冠心病死亡、心肌梗死（心脏病发作）或卒中的复合终点。
结果显示相对风险降低25%，风险比为0.75。
具体而言，安慰剂组事件发生率为8%，治疗组降至6.2%——绝对风险降低1.8%。这是一个显著的降幅，不应被轻视。
在脂质调节效果方面，一项针对2,014名患者的子研究表明48周时的详细脂质参数变化如下：
- 低密度脂蛋白胆固醇从116 mg/dL降至45 mg/dL
- 载脂蛋白B减半，从102 mg/dL降至52 mg/dL
- 高密度脂蛋白胆固醇基本保持不变（46至50 mg/dL）
- 甘油三酯从160 mg/dL降至136 mg/dL
- 脂蛋白(a)从34 mg/dL降至19 mg/dL
安慰剂组未观察到显著变化。
在安全性方面，试验评估发现副作用极少，治疗组与安慰剂组之间无显著差异。
*细节说明：本试验由行业资助——"由Evolocumab制造商安进公司支持"。与所有行业赞助研究一样，财务利益冲突不应否定结果，但应透明披露。请自行判断其价值。
那么，我们应如何理解这些发现？
高度概括地说，一个公平而平衡的总结是：
本试验证明Evolocumab可改善伴有已确立动脉粥样硬化疾病或高风险糖尿病的高风险患者的心血管结局。然而，它未提供关于低风险或健康人群风险降低的数据。
这是一个限定条件，而非否定。
尽管如此，我们的探索才刚刚开始。
PCSK9抑制剂 vs 他汀类药物
他汀类药物——高胆固醇的一线治疗——存在显著缺点，我们先前已讨论过，包括：
- 增加胰岛素抵抗
- 降低GLP-1水平
- 提高糖尿病风险
- 对线粒体功能产生负面影响
这些并非微不足道的考虑因素。这并非说他汀类药物是"坏"药；但确实意味着它们伴随着一系列生理后果，应当被承认。
相比之下，PCSK9抑制剂具有几项显著优势。
- 首先，若以降低LDL-C和ApoB为治疗目标，它们通常效果更强。
- 其次，PCSK9在肝脏表达集中，在骨骼肌中表达极少（几乎检测不到），理论上可限制肌肉相关副作用。
- 尽管PCSK9在大脑也有表达，但目前的单克隆抗体PCSK9抑制剂据信不穿过血脑屏障。因此，认知功能的理论风险预期较低。
*细节说明：部分基因数据将PCSK9功能缺失变异与阿尔茨海默病风险增加相关联。然而，这种关联可能反映的是终身系统性基因差异，而非药物实现的靶向药理抑制。鉴于PCSK9抗体不进入中枢神经系统，这种风险直接转化为药物治疗的可能性似乎较低——尽管目前证据无法完全排除或确认这一点。
- 他汀类药物与PCSK9抑制剂的另一个区别是：PCSK9抑制剂往往降低脂蛋白(a)水平，而他汀类药物通常升高脂蛋白(a)。
综上所述，若必须在这两类降脂药物中选择，我个人会选择PCSK9抑制剂而非他汀类药物。
其他降低LDL和ApoB的药物
我们先前还讨论过其他降脂药物，如依折麦布（ezetimibe）和贝派地酸（bempedoic acid）。简要说明：
- 依折麦布通过减少胆固醇吸收和中断肠肝胆固醇循环来降低胆固醇。
- 贝派地酸是一种在肝脏激活的前体药物，通过肝脏特异性机制降低LDL和ApoB。
两者均有效，但其降低LDL和ApoB的效果小于PCSK9抑制。
话虽如此，我个人认为它们的作用机制和副作用特征比他汀类药物更符合生理特性。
具有讽刺意味的是，目前仍作为一线治疗——且保险公司最强烈推荐的——正是我最不愿为自己处方的药物。
当然，以上内容均不构成医疗建议。
我的个人实践
如前所述，我存在极高的脂质水平，符合瘦体质高反应者（LMHR）表型——低密度脂蛋白胆固醇水平在500多mg/dL的中高位。
我并未轻视这一问题。
然而，鉴于我其他方面有利的代谢特征及脂质模式的生理基础，我似乎处于风险谱的较低端。
我的冠状动脉CT血管造影显示无心血管疾病证据——既无钙化斑块也无软斑块。
尽管如此，我热爱数据！
因此，我目前正在开展一项为期一年的交叉自体试验，比较贝派地酸、依折麦布、PCSK9抑制剂和小檗碱（机制令人惊叹！）对我的脂质水平及更广泛代谢健康指标的影响。
我正在进行广泛的生物标志物检测。需要明确的是：这不构成医疗建议，也不鼓励您效仿我的做法。
这只是个人披露。部分读者可能会从我的做法中获得启发，因此我认为透明度很重要。经过负责任的监测，审慎的自我实验可以成为理解自身生物学的有力方式。
请记住，开始服药并不意味着终身绑定。若关系变得有害，鼓励"药理离婚"。
例如，我曾尝试他汀类药物治疗，但由于肌肉疼痛和肌肉损伤标志物升高，在六周后停用。它 simply wasn't the right fit for me.
第二项"突破"：PCSK9口服药
PCSK9抑制剂领域的第二项重大进展是一种口服PCSK9药物——名为enlicitide的药片。
为提供背景，现有PCSK9疗法是需要每两周注射的单克隆抗体，且成本高昂——每月超过500美元。
许多患者对自行注射有所顾虑，成本仍是获取的主要障碍。
在默克公司支持并近期心脏病学会议上公布的新试验中——该公司四十年前将他汀类药物引入世界——已开发出一种新型口服PCSK9抑制剂。
与抗体不同，该化合物是一种环肽，靶向PCSK9蛋白上与现有抗体注射药物相同的宽阔平坦表面。
此处的创新在于结构。该环肽可口服（经口摄入）而非注射，有望提高依从性、改善获取性并降低患者成本。
尽管PCSK9抑制剂是宝贵的工具，但它们并非代谢健康不佳的解决方案。真正的解决方案不在于药丸，而在于解决生活方式、营养和运动——药物无法替代的健康基础——这一更艰难但缓慢的工作。
这是一个更广泛、更艰难的对话。但若我不直言不讳，就是失职。我怀疑许多读者感同身受。
结论
PCSK9疗法的最新进展——包括Evolocumab试验和口服PCSK9抑制剂的开发——为高风险个体代表了有意义的进步。
但我们不应将药物进步误认为是解决更广泛代谢健康危机的方案。心血管疾病仍是头号杀手，不仅因为低密度脂蛋白或载脂蛋白B水平过高，更因为我们的社会持续将不良生活方式模式常态化——久坐行为、超加工食品饮食、慢性压力和睡眠不足。
PCSK9抑制剂是工具，但不能替代解决根本原因。
健康不是在药房建立的——而是在日常生活中建立的。我希望此类讨论能深化我们的理解，激发好奇心，并拓宽我们的关注点——从实验室报告上的数字转向真正驱动长期健康的系统和行为。
【全文结束】
