在一个名为载脂蛋白E（APOE）的基因中发现的变异体长期与阿尔茨海默病（AD）和痴呆相关联，但一项新研究表明，我们严重低估了它们的影响。根据此项分析，两个APOE基因变异体可能涉及高达93%的AD病例和45%的所有痴呆病例，强烈表明药物研究应直接聚焦于APOE。
APOE基因存在三种常见等位基因，称为ε2、ε3和ε4。由于每个人都携带两份APOE基因，这意味着这三种等位基因可形成六种可能的组合。
该基因编码一种称为载脂蛋白E（APOE）的蛋白质。早在1990年代，某些形式的APOE蛋白质就被发现与晚年患AD的风险密切相关。
但自那以后，该基因并未如预期般受到全球痴呆研究界的充分关注。我们采访了伦敦大学学院精神病学系和终身健康与老龄化单位的新研究主要作者迪伦·威廉姆斯博士，询问原因。
载脂蛋白E的全部重要性可能尚未被痴呆研究人员充分认识。
迪伦·威廉姆斯博士
“首先，自1980年代末至1990年代中期发现APOE与AD的联系以来，该领域的研究主要集中在解决AD患者大脑中观察到的疾病两个核心特征上，”威廉姆斯解释道。“这些特征是脑细胞间由β-淀粉样蛋白组成的粘性斑块，以及在脑细胞内形成的另一种称为tau蛋白的缠结。”
多年来，大量研究聚焦于围绕这两种蛋白质的理论拉锯战：哪种对AD病理学更重要，以及应优先靶向哪种以减缓或预防疾病发展？APOE及其蛋白质因此被边缘化。
“其次，载脂蛋白E的全部重要性可能尚未被充分认识，”威廉姆斯补充道。“第三，过去尝试通过治疗手段解决APOE相关风险可能具有挑战性——历史上，APOE可能并非易处理的药物靶点，尤其考虑到它需在中枢神经系统内而非全身靶向。”
先前的制药技术或许尚未胜任此任务，但这并不意味着现在不应重新审视APOE。
“特别相关的是，过去十年间基因治疗（包括基因编辑、沉默及转移技术）的前景已取得巨大改善，”威廉姆斯表示。“我希望本研究能激励该领域开展更多活动。”
APOE对AD风险的贡献
查看威廉姆斯与伦敦大学学院及芬兰同事领导的新研究成果，不难理解为何团队认为APOE的贡献被低估。
该研究采用三重方法，利用电子医疗记录、脑部扫描及尸检结果，分析多个大型现有AD和痴呆研究队列数据。研究团队据此估算携带APOE ε3和ε4等位基因者患AD或痴呆的风险。
期望与发现很少在研究中高度吻合，因此这个结果令人惊喜！
迪伦·威廉姆斯博士
长期以来，普遍观点认为携带一份或两份ε2等位基因者对痴呆有一定保护作用，而ε4等位基因则与AD关联最密切。那么ε3处于何种位置？
“认为APOE ε2关联较低风险而ε4关联较高风险（相比ε3/ε3人群）的观点，导致痴呆研究人员长期误判ε3本身在阿尔茨海默病中呈中性，”威廉姆斯指出。实际上，AD风险更应视为连续谱系：ε2携带者风险较低，ε3携带者风险中等，ε4携带者风险较高。
先前研究仅聚焦ε4。威廉姆斯以肺癌与吸烟研究作类比：在阿尔茨海默病中只关注ε4，如同仅研究重度吸烟者与肺癌风险而忽略中度吸烟者及非吸烟者，无法呈现完整图景。
基于分析，研究团队得出结论：若无APOE ε3和ε4的贡献，“几乎所有AD和半数痴呆将不会发生。”具体而言，他们估计若非这两个等位基因，72%-90%的AD病例和45%的所有原因痴呆病例本不会出现。
“约20年前，少数敏锐研究者已基本推断出此结论，但未能以实证数据证实，”威廉姆斯表示。“因此，我们估算的数据与痴呆研究前辈的预期一致，令人欣慰——研究中期望与发现往往难以吻合，这实属惊喜。”
AD治疗的新方向
该团队认为，上述发现意味着药物开发需更关注APOE通路。近年虽有新型AD药物引发关注，但伴随显著争议。或许真正需要的是新靶点与新策略。
“近期获批的抗淀粉样蛋白疗法在分子层面效果显著（可清除AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白），但对延缓疾病进展至多作用有限，”威廉姆斯强调。“此外，仍有理由质疑这些药物是否真正有效。”
“因此，我们必须探索AD的多种治疗路径，”他补充道，称APOE是“亟需更多研究的天然靶点。”
相关工作已在推进。威廉姆斯透露，计划在更具种族多样性的队列中验证APOE在AD中的作用，因当前研究主要基于欧洲血统人群。此外，还需深入解析APOE与环境及其他遗传因素的交互机制——并非所有高风险APOE基因型携带者均会罹患痴呆，其原因亟待阐明。
部分研究支持来自英国阿尔茨海默病研究机构。研究总监希奥娜·斯凯尔斯博士表示：“本机构全力支持威廉姆斯博士继续探究遗传、环境及社会因素如何共同影响痴呆风险，这将加速实现有效治愈的最终目标。”
该研究发表于《npj Dementia》期刊。
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