研究表明，增强内源性大麻素可以减轻阿片类药物成瘾而不影响止痛效果，这可能为应对阿片类药物滥用提供一种新的治疗策略。
威尔康奈尔医学院的一项研究发现，通过提高大脑中内源性大麻素2-AG的水平，可以对抗阿片类药物成瘾，同时保留其止痛效果。这项在小鼠中使用化学物质JZL184进行的试验，可能会导致更安全的疼痛管理治疗方法。
研究人员表示，通过增强体内产生的化学物质——内源性大麻素，可以减轻像吗啡和羟考酮这样的阿片类药物的成瘾性，同时保留其止痛效果。内源性大麻素与遍布全身的 cannabinoid 受体相互作用，这些受体在调节学习和记忆、情绪、睡眠、免疫反应和食欲等功能中发挥作用。
阿片类药物用于控制疼痛时可能会成瘾，因为它们不仅减轻疼痛，还会产生欣快感。这项发表在《科学进展》杂志上的临床前研究，可能导致一种新型疗法，可以在服用阿片类药物的同时减少其奖励效应。
2023年，阿片类药物滥用或过量使用导致超过80,000人死亡，引发了全国性的危机，据美国疾病控制与预防中心的数据，非法获得的药物最终导致了许多死亡，但并非全部。威尔康奈尔医学院精神病学系主任、纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心首席精神病学家弗朗西斯·李博士（Dr. Francis Lee）表示：“当有人手术后服用阿片类药物进行疼痛管理时，总是有依赖这些药物的风险。”
该研究的共同资深作者是威尔康奈尔医学院儿科神经科学研究兼职教授安贾利·拉贾德亚克沙博士（Dr. Anjali Rajadhyaksha），她也是天普大学刘易斯·卡茨医学院物质滥用研究中心的主任。第一作者阿琳娜·马丁内斯-里维拉博士（Dr. Arlene Martinez-Rivera）当时是拉贾德亚克沙博士实验室的讲师，现在是卡茨医学院的助理教授。
不同的视角
研究开始时，没有人是在研究阿片类药物。李博士正在研究内源性大麻素在恐惧和焦虑中的作用。隔壁的拉贾德亚克沙博士则在研究可卡因成瘾的小鼠模型。当文献报道表明阿片系统可能与内源性大麻素系统的复杂网络相互作用时，他们决定合作。
这张共焦显微镜图像显示了中脑神经元（红色）共表达 μ 阿片受体（Oprm1，白色）和大麻素受体 1（Cnr1，绿色）。这两个奖励通路在脑区的相互作用可能参与减少阿片类药物的奖励效果。图片来源：拉贾德亚克沙实验室
正如阿片类药物刺激大脑的奖励系统释放多巴胺一样，天然存在的内源性大麻素及相关药物（如四氢大麻酚（THC），即大麻中的“高”成分）也会这样做。尽管它们有相似的效果，但内源性大麻素和 THC 都通过大麻素受体起作用，而阿片类药物则与不同的受体相互作用。
令人惊讶的是，研究结果颠覆了阿片类药物领域的核心教条，即结合内源性大麻素和阿片类药物会以协同方式加剧成瘾行为。“由于我们都不是阿片类药物领域的成员，我们提出了一个反直觉的想法，即一个系统可能会阻止另一个系统对奖励的影响。”李博士说，他还是威尔康奈尔医学院费尔家庭脑与思维研究所的神经科学教授。
奖励系统的意外互动
基于这一想法，马丁内斯-里维拉博士测试了提高两种主要内源性大麻素——首先是大麻素A（AEA），然后是2-AG——在小鼠中的水平。“我们在研究 AEA 时最初得到了很多负面结果，实际上我们打算放弃这个项目，”她说，“但当我们转而研究 2-AG 时，得到了积极的结果。” 提高 2-AG 水平可以对抗阿片类药物的奖励特性，减少与阿片类药物成瘾相关的行为，同时仍然控制疼痛的小鼠模型。
研究人员使用了一种名为 JZL184 的化学物质，它防止 2-AG 分解，从而增加大脑中这种内源性大麻素的水平。在单独的实验中，团队发现，当小鼠在给予吗啡或羟考酮之前接受低剂量的 JZL184 处理时，表现出较少的成瘾相关行为。
在疼痛测试中，接受 JZL184 处理的小鼠似乎仍然能体验到吗啡和羟考酮的止痛效果。“这表明内源性大麻素和阿片类药物可能不会在涉及镇痛的大脑和脊髓区域一起作用，”拉贾德亚克沙博士说，“相反，它们在脑区的相互作用可能涉及减少奖励和依赖。”
进一步的实验表明，2-AG 通过中脑腹侧被盖区的 CB1 大麻素受体发挥其作用，腹侧被盖区是一组在奖励和动机中起关键作用的神经元。提高 2-AG 水平还减少了多巴胺信号传导，这是奖励系统的关键元素。
“这是第一个例子，表明激活内源性大麻素系统可以对另一个奖励系统——在这种情况下是阿片系统——产生拮抗作用，”拉贾德亚克沙博士说。
像 JZL184 这样的潜在药物目前正在临床试验中作为治疗焦虑障碍的可能方法，因此李博士对将其与阿片类药物联合用于人类疼痛管理的测试时间表持乐观态度。“我们正在有条不紊地工作，致力于将这些临床前发现转化为帮助患者的方法，”李博士说。
参考文献：《提高内源性大麻素 2-花生四烯酸甘油酯水平可减弱阿片类药物的奖励效应但不影响镇痛》作者：阿琳娜·马丁内斯-里维拉、罗伯特·N·菲特科、莉齐·伯明翰、徐进、杨瑞荣、凯伦·福尔德、迭戈·斯卡拉-查韦斯、纳敏·梅卡维、克里斯汀·普莱尔、弗吉尼亚·M·皮克尔、康纳·利斯顿、卡洛斯·M·卡斯特雷纳、约书亚·列维茨、潘英先、丽莎·A·布里安德、安贾利·M·拉贾德亚克沙、弗朗西斯·S·李，《科学进展》，2024年11月29日。
DOI: 10.1126/sciadv.adq4779
这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助，资助编号为 DA054368、MH123154、DA029122、R01 DA053261、R01 MH125006、R01 MH118934、R01 DA050454、DA042888、DA051529、DA042943、DA048635、DA047851、MH109685、MH118451、DA047265、DA049837、5F30MH115622，以及纽约长老会青少年心理健康中心、格尔班德家族基金会、保罗基金、普利兹克神经精神障碍研究联盟、罗尔家族研究学者奖、伊尔玛·T·希尔斯/莫妮克·韦尔-考利研究奖、希望抑郁症研究基金会、丽塔·艾伦基金会和美国国家科学基金会的资助编号 GRFP #2139291。
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