腺苷脱氨酶2（ADA2）在免疫调节中起着至关重要的作用，特别是在单核细胞分化和激活过程中。与主要在细胞内发挥作用的ADA1不同，ADA2可以被分泌到细胞外或转运至溶酶体中。ADA2缺乏（DADA2）会导致系统性血管炎，表现为肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平升高、促炎性细胞因子过度生成以及单核细胞无法正常分化为抗炎型M2巨噬细胞。研究表明，细胞内的ADA2定位于巨噬细胞的内溶酶体中，其减少与TNF-α分泌增加相关。这表明ADA2能够调控溶酶体中的腺苷水平，从而影响炎症通路。在肺炎患者中，支气管肺泡灌洗液（BAL）中ADA2水平升高与促炎性细胞因子增加一致，而脐带血中ADA2水平较低则有助于形成免疫抑制环境。分泌型ADA2可结合凋亡细胞，减少细胞外腺苷并激活免疫反应，突显了其在炎症中的细胞内外双重作用。
单核细胞亚群表现出不同的ADA2表达水平。CD16⁺单核细胞作为主要的TNF-α生产者，其细胞内ADA2水平低于经典的CD16⁻亚群。这种差异反映了DADA2患者的特征，即ADA2缺乏导致TNF-α释放失控。与促炎型M1极化相关的粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）分化的巨噬细胞比由巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）驱动的M2巨噬细胞表达更少的ADA2。CpG寡核苷酸（ODNs）可增强ADA2在溶酶体中的滞留，可能稳定该酶并抑制TNF-α的产生。这些动态变化凸显了ADA2在平衡免疫激活中的作用。临床数据显示，在肺炎患者中，ADA2可作为一种生物标志物：BAL水平在急性期上升并在治疗后下降，与细胞因子谱型相关。这使ADA2成为监测疾病进展和治疗效果的预后工具。
从机制上看，ADA2调节溶酶体中的腺苷水平，可能影响DNA甲基化和基因表达。在DADA2中，溶酶体内腺苷清除受损会破坏表观遗传调控，放大炎症信号。ADA2还通过与DNA和蛋白聚糖的相互作用结合凋亡细胞，提示其在清除免疫调节性腺苷方面具有抗炎作用。THP-1细胞实验显示，腺苷诱导的细胞凋亡可通过ADA2的酶活性得以缓解。这些发现表明ADA2可防止细胞毒性腺苷积累，将其细胞内活性与细胞存活和免疫稳态联系起来。
研究强调了生长因子如GM-CSF和M-CSF作为ADA2表达和运输调节因子的作用。GM-CSF降低ADA2水平，促进M1极化和TNF-α分泌，而M-CSF维持ADA2，有利于抗炎型M2表型。ADA2突变会破坏蛋白质稳定性与运输，解释了DADA2中的表型变异。酶替代疗法效果有限，因为细胞外ADA2无法有效抑制DADA2单核细胞中的TNF-α，这强调了细胞内ADA2的重要性。靶向溶酶体ADA2活性成为调节巨噬细胞极化和炎症的一种潜在策略。
临床意义不仅限于DADA2。结核病和HIV中ADA2水平升高表明其在慢性感染中的作用，而脐带血中低水平则与新生儿免疫耐受一致。该酶的双重功能——溶酶体腺苷调节和细胞外免疫激活——使其成为多方面的治疗靶点。未来研究可探索ADA2与核酸的相互作用及其对Toll样受体信号传导的影响，为自身免疫和炎症性疾病提供见解。总体而言，ADA2的细胞内外动态揭示了腺苷代谢、免疫细胞激活与疾病发生之间的复杂关系，为炎症和癌症的新干预措施铺平了道路。
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