日本的研究人员报告称，在培养基中添加胆汁酸作为法尼醇X受体（FXR）激动剂，成功支持了独特干细胞衍生肝类器官的生长和发育。这些三维肝类器官能够持续长期增殖，同时保留肝细胞样的特性。他们的发现可能会推动未来对慢性肝病的研究，并促成新的治疗方法。
由人类诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的三维肝类器官
[胆汁酸-FXR信号促进人类iPSC衍生类器官中肝特性的长期维持](
Shimizu等人（2025年）|《细胞报告》| 10.1016/j.celrep.2025.115675
肝脏在血液中化学物质的解毒、支持消化和调节关键代谢过程中起着至关重要的作用。肝脏独特且多样化功能的核心是实质肝细胞——肝细胞。生物技术和细胞培养实践的最新进展使得从人类诱导多能干细胞（iPSCs）发展出类似肝细胞成为可能。
目前，这些由iPSC衍生的肝细胞样细胞（iPS-Heps）被广泛用于药物筛选、疾病建模和再生医学。然而，改变的肝特性和较差的长期增殖限制了它们在肝病研究中的应用。为了解决这些局限性，来自东京科学研究所（Science Tokyo）、东京都医学科学研究所和顺天堂大学的科学家们合作开展了一项突破性研究，开发出新型的三维（3D）肝类器官。
研究团队包括临床与诊断实验室科学系教授柿沼圣（Sei Kakinuma）、胃肠病学与肝病学系教授浅叶康弘（Yasuhiro Asahina）、助理教授三好真人（Masato Miyoshi）以及项目研究员清水太郎（Taro Shimizu）。他们的研究成果于2025年5月27日发表在《细胞报告》第44卷第5期上。
浅叶康弘在阐述对新型肝类器官的需求时表示：“肝硬化和肝细胞癌背后涉及的许多基本机制仍然模糊不清。为了研究这些疾病状况，需要基于人类肝细胞的系统。然而，长期以来在体外培养中既维持肝细胞特性又使细胞扩增一直是个难题。这一限制严重影响了对需要长期观察的慢性肝病的建模。”
在他们的研究中，研究人员最初从人类iPSCs开发了二维培养的iPS-Hep细胞。随后，将iPS-Heps嵌入可溶性基底膜中以创建三维培养。为了支持三维肝类器官的生长和增殖，他们进一步建立了一种新的培养基，称为人类iPSC衍生肝类器官（iHO）培养基，其中包含胆汁酸及其他生长因子。
值得注意的是，使用iHO培养基生长的肝类器官具有独特的葡萄状结构形态，并表现出更高的增殖率。而没有胆汁酸的情况下生长的类器官主要形成球形和囊状结构。尤其重要的是，iPSC衍生的肝类器官可以作为培养物维持超过三个月，同时保留其肝细胞样的特性。
在开发出三维肝类器官之后，科学家们将重点转移到确定内在的肝特性上。通过对基因表达谱的综合分析，他们揭示了一个与iPSC衍生肝类器官中的胎儿肝细胞密切相似的独特基因表达谱。
此外，高级基因测序分析结果表明，法尼醇X受体（FXR）信号在类器官中持续表达肝细胞样特性方面发挥了作用。为了确认FXR信号的影响，研究人员在培养基中添加了FXR抑制剂。添加FXR抑制剂显著减少了培养物中的葡萄状类器官数量。
受到这些发现的启发，研究团队更进一步，成功在类器官中建立了丙型肝炎病毒感染模型。柿沼圣评论道：“我们研究中开发的肝类器官能够支持丙型肝炎病毒的复制，这表明它们在阐明慢性肝病病理生理学方面具有广泛的潜在应用价值，而这正是迄今为止难以研究的领域。”
东京科学研究所的研究人员开发的干细胞衍生肝类器官标志着未来肝病研究新时代的开始，并可能促成新的治疗策略。
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