如果脑内的隐性病毒是其破坏的不自觉帮凶会怎样？由塔夫茨大学和牛津大学领导的一项研究揭示，头部创伤可以在脑内重新激活潜伏的单纯疱疹病毒1型（HSV-1），触发与阿尔茨海默病相关的一系列损害。
这项研究发表在《Science Signaling》上，不仅揭示了脑震荡与神经退行性疾病之间的关键机制联系，还突显了预防创伤性脑损伤长期危害的潜在干预措施。
近年来，人们越来越关注重复性头部伤害的长期影响，特别是在美式橄榄球、橄榄球和拳击等接触性运动中。这些伤害与包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病（CTE）在内的神经退行性疾病风险增加有关。CTE是一种由反复头部撞击引起的独特神经退行性疾病，包括脑震荡。CTE的症状可能包括行为问题、情绪问题和认知功能障碍，病情往往会随着时间恶化。研究还表明，创伤性脑损伤（TBI）是神经退行性疾病的危险因素。
一种可能的机制是脑内潜伏病毒的重新激活。此前由塔夫茨大学生物医学工程系的研究助理达娜·凯尔恩斯博士领导的研究发现，HSV-1从潜伏状态激活会触发实验室脑组织模型中阿尔茨海默病的标志性症状。
“在那项研究中，另一种病毒——水痘——创造了激活HSV-1的炎症条件。我们想，如果我们对脑组织模型施加物理干扰，类似于脑震荡，会发生什么？HSV-1会被唤醒并开始神经退行过程吗？”凯尔恩斯说。
HSV-1是一种常见的病毒，感染了全球大部分人口。它最著名的是引起口唇疱疹，可以在体内建立终身潜伏。HSV-1感染超过64%的人口，而引起水痘和带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒存在于95%的人口中。这两种病毒都可以进入大脑并在神经元和胶质细胞中保持潜伏，在某些条件下重新激活，可能造成损害。
牛津大学访问教授鲁思·伊扎基博士是最早提出HSV-1与阿尔茨海默病之间联系的人之一。她在老年人的大脑中发现了这种病毒，研究表明，在某些条件下，如压力或免疫系统减弱，病毒可以从潜伏状态转变为活跃状态，损害脑细胞，并可能引发与阿尔茨海默病病理相关的进程。
“了解痴呆症和阿尔茨海默病的风险因素及其发病机制对于尽可能早地进行治疗和预防非常重要。”伊扎基说。
凯尔恩斯和伊扎基领导的团队开发了一种由丝蛋白和胶原蛋白构成的3D生物工程人脑组织模型，以重现大脑环境的关键元素。神经干细胞被植入模型中，发育成完全成熟的神经元和胶质细胞，形成复杂的网络，可以相互交流。该组织设计用于重现大脑微环境，包括容纳潜伏病毒如HSV-1的能力。一些组织模型中的神经元感染了潜伏的HSV-1，而另一些则是无病毒的。对组织施加受控的轻微打击以模拟脑震荡并模仿头部伤害的效果。
“脑组织模型使我们能够在调查损伤、感染和阿尔茨海默病之间的联系方面达到新的水平。”塔夫茨大学斯特恩家族工程学教授大卫·卡普兰博士说。
观察一段时间后，他们发现这些机械干扰重新激活了潜伏的HSV-1病毒。一旦重新激活，HSV-1引发了一系列有害效应。出现了神经退行性的关键标志，包括淀粉样斑块、tau缠结和广泛的炎症——这些都是阿尔茨海默病的特征。研究人员发现，重复打击加剧了这些效应，表明累积性头部伤害可能会放大神经退行的风险。
虽然没有HSV-1的细胞显示出一些损伤迹象，但它们并未表现出阿尔茨海默病的相同标志。
该研究还突出了一种潜在的干预途径。通过阻断一种称为白细胞介素-1β（IL-1β）的炎性分子，研究团队能够在实验室模型中阻止许多有害结果，如病毒重新激活和炎症。
IL-1β是一种促炎分子，在身体的免疫反应中起关键作用。它参与炎症，并在过度激活时与导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进程有关。
“这提出了一个问题，即抗病毒药物或抗炎药物是否可以在头部创伤后作为早期预防治疗，阻止HSV-1激活，降低阿尔茨海默病的风险。”凯尔恩斯说。
这项研究强调了早期干预以减轻头部创伤后神经退行性疾病风险的有希望的机会。通过展示机械性脑损伤如何重新激活如HSV-1等潜伏病毒，研究表明在创伤后不久给予抗病毒和抗炎治疗可以防止导致阿尔茨海默病等疾病的一系列损害。
“头部伤害已经认识到是阿尔茨海默病和痴呆症的主要风险因素，常见感染的累积效应也是如此，但这是我们第一次能够证明这一过程的机制。”伊扎基说。
每年，TBI影响约6900万人，经济负担超过4000亿美元。对于运动员、军事人员和其他暴露于重复性头部创伤的人群，这项研究强调了迫切需要预防策略和更好的治疗选择。
该研究使用的3D脑组织模型也为推进我们对神经退行性的理解提供了新平台。
“我们可以重现看起来像大脑内部的正常组织环境，追踪病毒、斑块、蛋白质、基因活动、炎症，甚至测量神经元之间的信号水平。关于环境及其他与阿尔茨海默病风险的流行病学证据很多。组织模型将帮助我们将这些信息置于机制基础上，并为测试新药提供起点。”卡普兰说。
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