一项由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）科学家领导的临床前研究表明，雌激素调节女性的酗酒行为，导致她们在提供酒精后的前30分钟内大量饮酒，这种行为被称为“预饮酒”。这项研究首次表明，循环中的雌激素增加了女性的酗酒消费，并导致这种行为的性别差异。
该研究结果于12月30日发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，可能为治疗酒精使用障碍提供新的方法。“我们对驱动女性饮酒行为的因素了解较少，因为大多数关于酒精使用的研究所用对象主要是男性。”高级作者、药理学副教授克里斯汀·普莱尔博士（Dr. Kristen Pleil）表示。然而，女性也会过度饮酒，并且比男性更容易受到酒精的负面健康影响。
最近的研究表明，在疫情封锁期间，女性的重度饮酒量增加幅度超过男性。这种行为对女性健康有重要后果，普莱尔博士指出，“因为许多研究表明，这种饮酒模式会增强酒精的危害。”事实上，在疫情期间及之后，女性因酒精相关问题住院和并发症的数量远多于男性。
雌激素峰值与酒精消费增加相关
在2021年的研究中，普莱尔博士及其团队发现，特定亚群的神经元在称为终纹床核（BNST）的大脑区域中，女性小鼠的神经元比雄性更活跃，这种增强的活动与其酗酒行为相关。
但是什么使得这种神经回路在女性中更加活跃呢？“雌激素对许多行为都有强大的影响，尤其是在女性中。”普莱尔博士说，“因此，它也可能调节饮酒。”
为了评估雌激素的潜在作用，研究人员，包括第一作者利亚·扎勒博士（Dr. Lia Zallar），当时是普莱尔实验室的研究生，开始监测雌性小鼠发情周期中的激素水平变化，然后提供酒精。他们发现，当雌性小鼠体内循环的雌激素水平较高时，其饮酒量远高于雌激素水平较低的日子。
这种增强的酗酒行为反映在BNST中相同神经元的活动增强。“当雌性小鼠第一次从含酒精的瓶子里喝到酒时，这些神经元变得异常活跃。”普莱尔博士说，“如果她处于高雌激素状态，它们会变得更加疯狂。”这种额外的神经活动意味着小鼠在酒精提供后的前30分钟内会更加猛烈地饮酒，普莱尔博士将其称为“前加载”。
意外发现：细胞表面受体使雌激素快速起效
尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但他们对其作用机制感到惊讶。这种类固醇激素通常通过结合受体进入细胞核，改变特定基因的活动来调节行为，这个过程可能需要数小时。然而，普莱尔博士及其团队意识到，当雌激素直接注入BNST时，神经元在几分钟内被兴奋并触发酗酒行为，这意味着还存在其他机制。
因此，研究人员测试了一种经过改造的雌激素，使其无法进入细胞并结合核受体——这是由威尔康奈尔医学院药理学助理教授雅各布·格里博士（Dr. Jacob Geri）进行的一项化学工程壮举。他们确定，当雌激素促进酗酒时，该激素是在神经元表面的受体上结合，直接调节细胞间的通信。
“据我们所知，这是首次有人证明在正常的发情周期中，卵巢产生的内源性雌激素可以通过如此快速的机制控制行为。”普莱尔博士说。这种快速作用驱动了在雌激素水平较高时的酒精“前加载”。
研究团队确定了介导这种效应的雌激素受体，并发现它表达在兴奋的BNST神经元和其他脑区的神经元中，这些神经元也能激发它们。研究人员现在正在调查这种效应的信号传导机制，并将检查同样的系统是否也调节男性的饮酒行为。
“所有必要的基础设施在男性中也存在：雌激素受体和基本的回路组织。”普莱尔博士说。唯一的区别将是雌激素的来源，在没有卵巢来源的男性中，依赖于大脑中睾酮向雌激素的局部转化。
抑制合成雌激素的酶可以提供一种选择性减少激素水平激增时酒精消费的新治疗方法。目前，FDA批准的一种此类抑制剂用于治疗雌激素敏感型癌症患者。
“将这种药物与调节BNST神经元产生的化学物质下游效应的化合物结合，可能会为治疗酒精使用障碍提供一种新的、有针对性的方法。”普莱尔博士说。
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