斑秃是一种常见的自身免疫性疾病，其靶点是毛囊。淋巴细胞聚集在毛囊基底周围，导致有色终毛脱落，并抑制后续毛发生长。斑秃是一种非瘢痕性脱发，也是最常见的自身免疫性疾病，终身患病率为1.7%。目前认为，遗传和免疫因素共同导致斑秃的发生。此外，环境与心理因素也可能产生一定影响。根据受累程度的不同，斑秃可导致生活质量显著下降。目前尚无靶向治疗方案，通常使用局部免疫疗法或免疫抑制剂，但疗效不一。尽管使用了局部米诺地尔、环孢素、糖皮质激素（包括全身用药）和光动力疗法，但并无确凿证据表明其优于安慰剂。然而，在临床日常使用中，这些药物均取得了明显疗效。近期，已有多例斑秃患者对JAK抑制剂治疗有效的病例报道。此外，乌司奴单抗（一种IL-12/23单克隆抗体抑制剂）也被认为具有治疗斑秃的潜力。曾有病例报告显示乌司奴单抗可诱发斑秃，但亦有成功治疗并显著增加毛发生长的报道。在动物模型中，已成功证明JAK抑制剂可逆转斑秃。托法替尼（Xeljanz®）可阻断IL-15信号，从而调节IL-15对淋巴细胞的激活。此外，Craiglow和King报道了一例25岁男性患者，患有寻常型银屑病和普秃，经托法替尼（一种被批准用于治疗类风湿关节炎的JAK1/3抑制剂）治疗后，观察到毛发完全再生。此外，德国也有一例患者对托法替尼反应良好（U. Mrowietz，个人通讯）。另一项病例报告中，3名斑秃患者经鲁索替尼（一种被批准用于治疗骨髓纤维化的JAK1/2抑制剂）治疗后获得成功。
病例
一名51岁的男性商人因普秃就诊于我院。既往病史：双侧慢性视网膜血管炎和葡萄膜炎，曾使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、口服泼尼松龙和英夫利西单抗等多种药物治疗。两年前，在使用英夫利西单抗和硫唑嘌呤期间，他突然出现颞部脱发，怀疑为药物诱发性斑秃。尽管停药，但斑秃加重。四个月后，视网膜血管炎也出现进展，因此重新开始使用英夫利西单抗和硫唑嘌呤。随后咨询了皮肤科医生。之后开始使用局部和口服类固醇、局部二苯环丙烯酮以及口服甲氨蝶呤（最高每周30 mg）治疗。然而，治疗6个月后未见毛发再生。在首次就诊我院时，对头皮进行了皮肤活检。活检证实，沿既往毛囊部位的纤维束有稀疏的淋巴细胞浸润，但无硬化。确诊为非纤维化性斑秃。出于同情用药，开始使用托法替尼5 mg，每日两次。甲氨蝶呤继续以每周15 mg的剂量维持。头皮在2个月内未见变化，但治疗3个月后，检测到短的有色终毛生长。然而，这些毛发在一个月内再次脱落，导致完全脱发复发。尽管初期临床结果令人鼓舞，但托法替尼在患者体内的疗效再次减弱。考虑到患者因视网膜血管炎还接受了甲氨蝶呤的额外免疫抑制，这一情况更为引人注目。值得注意的是，甲氨蝶呤单药治疗也被证明是斑秃的一种安全治疗选择。治疗失败的另一潜在原因可能是存在针对毛囊的特异性抗体，但我们无法检测并排除这一可能。
该患者的临床观察可作如下解读：托法替尼对斑秃的抑制是一个主动过程，如果效力不足，可能无法将平衡推向稳定的毛发再生，反而导致完全恢复到脱发状态。尽管我们在此仅报告一例病例，存在所有局限性，但分析随机临床试验的结果，特别是对托法替尼无效的患者，将是十分有趣的。此外，我们的观察结果可能引发一个问题：在斑秃中，免疫抑制药物组合是相互增强还是相互抑制？
图1 参与斑秃发病机制的基因和免疫因素。
| 染色体 | 与全基因组信号相关的免疫基因 |
|---|---|
| 2q33.2 | CTLA4 基因编码CD152，一种下调T细胞反应的免疫检查点 |
| 4q27 | IL2/IL21 位点均促进CD8+ T细胞功能 |
| 6p21.32 | HLA超位点，编码组织相容性白细胞抗原。特别是HLA II类位点与斑秃密切相关 |
| 6q25.1 | 巨细胞病毒UL16结合蛋白基因簇(ULBP3) 编码NKG2D配体3和视黄酸早期转录1L蛋白，主要表达于自然杀伤细胞，但也表达于人CD8+细胞毒性T细胞，在某些情况下也表达于CD4+ T细胞 |
| 9q31.1 | STX17 (Syntaxin-17) 是可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）超家族成员，以参与囊泡运输和膜融合而闻名 |
| 10p15.1 | IL2RA，也称为CD25，与多种自身免疫性疾病相关，并作为调节性T细胞标志物 |
| 11q13 | PRDX5 (线粒体过氧化物还原酶-5) 是一种氧化应激相关蛋白，在毛囊中表达，并诱导消除损伤DNA的活性氧 |
| 12q13 | Eos 位点编码锌指蛋白，可通过介导Foxp3依赖性基因来沉默CD4+调节性T细胞 [2, 20, 22] |
表1 斑秃中具有全基因组关联信号的位点
图2 a 治疗2个月后斑秃状态无变化。b 显示3个月后短的终末色素毛再生，而c 描述了托法替尼治疗6个月后不幸复发。
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