一种针对"难治性"癌症的药物取得了突破性成功，为治疗看似无法触及的肿瘤靶点带来了新的希望。
胰腺头部肿瘤（红色，人工着色）已被证明对治疗高度抵抗，但一种新药几乎使这类癌症患者的寿命翻倍。
图片来源：PNMB/Science Photo Library
这种实验性药物达拉克索那西布（daraxonrasib）能够使RAS蛋白家族的三个成员全部失效，而RAS蛋白与一些最致命的癌症有关。设计针对RAS蛋白的药物一直极具挑战性。但一项大型临床试验发现，对于晚期胰腺癌患者，达拉克索那西布几乎使生存期翻倍——从6.7个月延长至13.2个月。
5月31日，在伊利诺伊州芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，这一结果在一个挤满人的会议室中公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肿瘤学家埃卡特琳娜·登布拉瓦（Ecaterina Dumbrava）表示，在胰腺癌治疗领域十多年没有重大进展之后，"看到这一成果真的令人激动"，她在会议上的演讲获得了长时间的起立鼓掌。
这一成功让研究人员对其他具有挑战性的靶点也即将被攻克充满希望。《自然》杂志采访了研究人员，了解他们在靶向RAS和其他无法通过常规方法攻克的"难治性"癌症蛋白方面的进展。
RAS：锁定在超速档
RAS蛋白是控制细胞生长和分裂的分子开关。但某些突变使RAS蛋白卡在"开启"位置，从而驱动肿瘤生长。
理想情况下，抗癌药物应该能关闭这些蛋白。但药物通常通过嵌入蛋白质表面的深口袋起作用，而RAS蛋白表面却异常光滑。
第一种抗RAS药物于2021年在美国获批。它只针对家族中一个成员（称为KRAS的蛋白质）的一个突变。这意味着该药物只适用于一小部分RAS驱动型癌症患者，而且这些肿瘤很快就会对该药物产生耐药性。
相比之下，达拉克索那西布能够关闭RAS家族的全部三个成员。在一项针对500名晚期胰腺癌患者的试验中，接受达拉克索那西布治疗的患者平均生存期为13.2个月，而接受化疗的患者平均生存期仅为6.7个月。达拉克索那西布由加利福尼亚州红木城的Revolution Medicines公司开发。
研究人员希望这只是一个起点。加利福尼亚大学旧金山分校的化学生物学家凯文·肖卡特（Kevan Shokat）表示，将达拉克索那西布与其他药物（如单一突变KRAS药物）联合使用可能会产生更持久的益处。他还补充说，未来对达拉克索那西布的改进可能会降低其毒性。"有时第一个分子只是证明这是可能的，"他说。
MYC：光滑的操作者
大约70%的癌症都由一种名为MYC的蛋白质过量驱动。但MYC与RAS蛋白一样，表面光滑，使得药物难以附着。
此外，驱动癌症的MYC基因突变很少是DNA碱基的简单单一变化——这种突变可能很容易用药物靶向。相反，该基因有时会被复制，或其他遗传变化使其更活跃，导致产生比正常更多的MYC蛋白。肖卡特表示，"MYC将比靶向KRAS稍微复杂一些"。
一个主要方法是由西班牙巴塞罗那的Peptomyc公司制造的实验性药物OMO-103。这种药物是一种"迷你蛋白"，可以干扰MYC与另一种蛋白质相互作用的能力，并在一项有19名参与者的小型试验中显示出前景。
其他研究人员正在筛选大量化合物库，寻找可能抑制蛋白质特定功能的化合物。在俄勒冈健康与科学大学，癌症研究员罗莎莉·西尔斯（Rosalie Sears）和她的合作者正在使用人工智能寻找能够结合到MYC中帮助修复受损DNA的部分的化合物——这是快速分裂的肿瘤细胞的一项关键能力。而达特茅斯学院盖泽尔医学院的癌症研究员迈克尔·科尔（Michael Cole）已经在研究MYC超过40年，他正在寻找能够阻止MYC激活某些其他基因的化合物。
科尔的努力得益于第一种KRAS药物的获批，该药物获批时，他共同创立了位于马萨诸塞州剑桥的cosMYC公司来追求这类化合物。cosMYC公司的首席执行官兼联合创始人埃德·费里斯（Ed Feris）表示，围绕KRAS药物获批的热潮帮助该公司筹集了初始资金。"每个人都在问，'我们接下来能做什么'？"他说，"而人们想到的是：MYC。"
p53：恢复守护者
p53蛋白因其阻止DNA受损细胞增殖的作用而被称为"基因组的守护者"。编码p53的基因是癌症中最常见的突变基因，缺乏正常p53可以助长多种肿瘤。
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