研究人员发现了一种新的基因开关，可能有助于将化疗耐药的胰腺癌转变为可治疗的疾病。
杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现了一个分子“开关”，它决定了胰腺癌细胞是对化疗产生反应还是产生耐药性——这一发现可能有助于将一些最难治疗的肿瘤转化为对现有药物反应更好的形式。
这项研究发表在《临床研究杂志》上，解释了这一开关背后的生物学机制。结果表明，将靶向药物与标准化疗相结合，可能会改善那些对治疗不再敏感的胰腺癌患者的治疗效果。
胰腺癌为何如此难治
胰腺癌是全球最致命的癌症之一。在新加坡，它位列第九大常见癌症，却是癌症死亡的第四大原因。这种疾病通常在晚期才被诊断出来，且对现有治疗方法反应不佳。因此，大多数患者依赖化疗，而化疗通常只能提供有限的疗效。
过去十年间，科学家了解到胰腺肿瘤通常分为两种主要的分子亚型——经典型和基底样型。经典亚型的肿瘤细胞结构更为有序，患有此型肿瘤的患者通常对治疗反应更好。基底样亚型的肿瘤则更加无序和具有侵袭性，并且常常对化疗产生耐药性。
重要的是，胰腺癌细胞并非固定于一种亚型。它们可以在这些状态之间转换，从可治疗的形式转变为更耐药的形式。这种改变身份的能力被称为癌细胞可塑性。
GATA6基因帮助控制肿瘤攻击性
杜克-新加坡国立大学的研究团队聚焦于一个名为GATA6的基因，它在维持胰腺癌细胞处于更有序、攻击性较低的经典状态中发挥关键作用。当GATA6水平较高时，肿瘤倾向于以更有序的模式生长，并且更可能对化疗产生反应。当GATA6水平下降时，细胞失去这种结构，变得更具攻击性，并且更可能产生耐药性。
领导该研究的杜克-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学项目教授David Virshup说：“我们之前就知道胰腺癌细胞可以在两种状态之间切换。但我们不理解驱动这种切换的机制。通过识别抑制GATA6的通路，我们现在对肿瘤如何产生耐药性——以及如何逆转这一过程——有了更清晰的认识。”
KRAS和ERK信号驱动分子开关
研究人员将开关追溯到胰腺癌细胞内的一个信号链。一个名为KRAS的基因（在几乎所有胰腺癌中都有突变）持续向细胞发出生长指令。KRAS通过一个名为ERK的伙伴蛋白传递这些信号，ERK将生长信息传递到细胞更深处。
当ERK通路变得高度活跃时，它会保护另一个蛋白，该蛋白会减少GATA6的产生。随着GATA6水平下降，胰腺癌细胞失去有序结构，转向更侵袭性的形式，并且变得明显更难用化疗治疗。
阻断该通路可恢复化疗敏感性
通过使用基因筛选、癌细胞分子研究和药物治疗，研究团队证明，阻断KRAS和ERK通路可以解除这种抑制。一旦该通路被抑制，GATA6水平会再次上升。结果，癌细胞回到更有序的状态，并对化疗药物变得更加敏感。
科学家还发现，较高的GATA6水平通常会使胰腺癌细胞对治疗更敏感。当阻断KRAS和ERK通路的药物与标准化疗联合使用时，效果比单独使用任何一种治疗都更强，但前提是GATA6存在。这表明GATA6在决定联合疗法何时最有效方面起着关键作用。
这些结果可能有助于解释为什么肿瘤中GATA6水平较高的患者通常对某些化疗方案反应更好。该发现还为正在进行的新疗法（针对KRAS及相关信号通路）的临床试验提供了生物学解释。
杜克-新加坡国立大学临时研究副院长Lok Sheemei教授表示：“胰腺癌仍然是最难治疗的癌症之一。这些发现为肿瘤为什么对化疗反应不佳提供了机制解释，并为将靶向疗法与现有药物联合使用提供了合理的策略。”
超越胰腺癌的意义
这项研究可能对其它癌症也有更广泛的意义。许多由KRAS突变驱动的肿瘤在细胞行为和治疗反应上显示出相似的变化。了解癌细胞如何在不同状态之间转换，也可能帮助科学家解决其他形式癌症的治疗耐药性问题。
杜克-新加坡国立大学院长兼癌症与干细胞生物学教席教授Patrick Tan评论说：“这项工作展示了基础科学如何揭示关于治疗耐药性的可操作见解。了解癌细胞如何切换状态，为我们设计联合治疗提供了更具战略性的方法。”
参考文献：“Oncogenic KRAS/ERK/JUNB signaling suppresses differentiation regulator GATA6 in pancreatic cancer” by Zheng Zhong, Xinang Cao, Pei-Ju Liao, Raman Sethi, Jeffrey A. Klomp, Clint A. Stalnecker, Jinmiao Chen, Yue Wan, Channing J. Der and David M. Virshup, 2 February 2026, The Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI191370
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