为了寻找不易产生抗生素耐药性的新型药物分子，研究人员对纽约上州洛克菲勒野外中心采集的土壤样本进行细菌DNA测序。研究显示，大多数土壤细菌无法在实验室培养，这使医学界错失了重要的药物开发资源。当前多数一线抗生素源自微生物，但随着抗生素耐药性蔓延和药物研发枯竭，脚下土壤中隐藏着尚未开发的救生化合物宝库。
研究人员开发出突破性方法，通过直接从土壤中提取超长DNA片段拼接基因组，成功绕过实验室培养细菌的限制。从单个森林土壤样本中，团队获得了数百种全新细菌的完整基因组，并发现两种新型抗生素候选物质。该成果为大规模开发不可培养细菌的新药提供了可扩展方案，揭示了塑造生态环境的未知微生物疆域。
"我们终于掌握了观测此前不可接触微生物世界的技术。"洛克菲勒大学遗传编码小分子实验室负责人肖恩·布雷迪表示，"不仅能观测这些信息，还成功转化出潜在的实用抗生素，这仅仅是开始。"
土壤是细菌最丰富的生态系统，一茶匙土壤可能含数千种细菌物种。当前多数抗生素发现于实验室可培养的极小部分土壤细菌，但地球上的微生物暗物质可能蕴含新疗法和环境调控机制。布雷迪团队通过优化土壤DNA提取技术，结合纳米孔测序获得长达数万个碱基对的DNA片段，解决了复杂基因组拼接难题。
研究采用"合成生物信息学天然产物"（synBNP）方法，通过基因组数据预测天然产物化学结构并在实验室合成。该技术将不可培养细菌的遗传蓝图转化为实际分子，包括两种高效抗生素。布雷迪将该方法概括为"提取大DNA、测序、转化为可用物质"三步策略，认为这将开启微生物学研究新纪元。
在单一样本研究中，团队获得2.5万亿碱基对序列数据，发现超过99%的细菌基因组为科学界首次发现，涵盖16个主要细菌门类。两种候选抗生素中，erutacidin通过独特作用于心磷脂破坏细菌膜，对耐药菌有效；trigintamicin则作用于ClpX蛋白解折叠机制，是罕见的抗菌靶点。
研究证明不可培养微生物基因组可被规模化解析并转化为生物活性分子。布雷迪实验室的突破不仅为药物开发提供新路径，更为理解维持生态系统的隐藏微生物网络打开新视角。"我们主要关注治疗性小分子，但这项技术的应用远不止医学领域。"研究共同作者扬·伯里安指出，解锁微生物暗物质的遗传潜力将推动新一轮科学发现浪潮。
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