经过二十年的临床结果参差不齐，研究人员指出微生物组科学并未失败，而是只有针对患者个体、聚焦功能的策略才能将有前景的实验室研究转化为实际疗法。
研究：《从微生物组到代谢：弥合二十年的转化鸿沟》。图片来源：Billion Photos/Shutterstock.com
生物复杂性如何限制微生物组疗法的临床成功
在近期发表于《细胞代谢》杂志的一篇观点文章中，研究人员通过回顾科学文献，解释了为何临床前研究中的积极实验结果很少能转化为可观测和持久的临床效益。作者认为，当前微生物组代谢研究领域并非局限于对微生物组或代谢组的孤立研究，而是被"菌群失调洪流"所淹没——一系列主要通过关联性证据将肠道细菌与疾病联系起来，却未确立因果关系的研究。
研究结果表明，生物复杂性，特别是相对受控且可重复的动物研究与高度可变的人体患者系统之间的差异，是导致实验室与临床之间转化鸿沟的主要原因，其他障碍还包括研究设计局限、微生物群落的生态弹性、缺乏标准化生物标志物以及监管不确定性。
作者指出，虽然确立因果关系可能成本高昂且复杂，但功能分析、个性化医学以及人工智能（AI）的进步可以帮助逐步弥合这些差距，而非提供即时解决方案。
为何菌群失调与几乎所有疾病相关
2003年4月14日人类基因组计划的完成引发了全球科学界对治愈复杂疾病的乐观情绪。不幸的是，随后二十年的广泛基因研究却表明了相反情况；它反而突显了大多数慢性疾病的多基因性和系统性本质，这促使科学家寻找超越还原论、"一刀切"模型的替代方法。
对人类微生物组日益增长的兴趣表明，人体携带的微生物基因数量是人类基因的100倍，其中许多对人类生命至关重要。相比之下，其他微生物则与影响多个系统的慢性疾病相关。这些发现催生了"全生物体"概念，即人类是由宿主和微生物共同协作的生物分子网络。
随后的研究越来越多地将"菌群失调"（微生物群落的紊乱）与从肥胖和糖尿病到自闭症和癌症等状况联系起来。动物研究表明，通过微生物群移植或补充来纠正这种菌群失调可能提供显著的生理益处；然而，这些结果很少转化为人类临床环境中的持久或可重复的临床效益，尤其是在慢性代谢疾病中。
同样，尽管科学已确定了无数特定细菌与疾病之间的统计关联，但确定这些微生物是导致疾病的原因，还是仅仅是疾病的副作用、疾病后果、治疗、药物使用或更广泛生活方式因素的结果，仍然是一个重大挑战。
研究人员如何跨疾病重新评估微生物组干预
本观点文章旨在通过回顾大约2005年至2025年期间的二十年研究来解决这些"转化差距"，包括动物研究、人类队列研究和临床试验，主要涉及代谢障碍，并借鉴免疫学、神经学和肿瘤学背景中的例证案例。作者在讨论涵盖各种疾病背景的证据时，聚焦于代谢健康。
该研究在概念上考察了四类基于微生物组的干预措施：
- 粪便微生物移植（FMT），即将健康供体的粪便转移到患者体内。
- 益生菌，活的有益细菌。
- 益生元，膳食纤维。
- 后生元，细菌产生的生物活性化合物或来自灭活微生物的衍生物。
该分析采用系统生物学框架，将严格控制的实验动物研究与人类系统的生态和生理复杂性进行比较，以理解为何临床效果往往不一致（而非完全缺失），以及为何短期研究中的适度效果可能无法转化为真实世界的临床实践。
生物变异性为何破坏通用治疗方法
该观点将生物复杂性确定为弥合转化鸿沟的关键障碍。在实验小鼠模型中，遗传、饮食和环境是标准化的。相比之下，这些因素在人群中差异显著，导致临床试验结果不一致或适度，特别是在干预措施针对终身疾病却只在短期内测试时。
作者强调了临床有效性的三大挑战，以及可能有助于克服这些挑战的新兴策略：
"一刀切"的谬误
通用干预措施很少有效，因为人类微生物组在组成和功能上都是独特的。例如，FMT已被证明能暂时改善代谢综合征男性的胰岛素敏感性，但一旦重新引入饮食、环境和宿主因素，就不会产生体重减轻或一致、持久的代谢变化。
通过分类法实现功能
微生物组研究通常关注存在哪些细菌，而非它们的分类学及其功能，特别是它们的作用。该观点强调功能冗余，即不同细菌物种可以执行相同的代谢任务。它建议有效治疗必须针对微生物通路和宿主-微生物相互作用，而非仅关注细菌名称或其相对丰度，后者往往无法在不同队列间重现。
益生菌和益生元的局限性
传统益生菌如乳杆菌属在临床试验中仅显示出适度效果，通常仅限于特定患者亚组。较新的候选菌如阿克曼氏菌在改善动物模型中的代谢健康方面显示出有希望的结果；然而，在人类中的验证仍局限于早期阶段，需要更大规模的研究来确立其持久性和普适性。
同样，益生元通常被宣传为通用纤维补充剂，但其有效性在很大程度上取决于使用者的基础微生物组。当代谢特定纤维所需的特定微生物缺失或丰度较低时，益生元补充可能提供减少或高度可变的益处，部分原因是生态限制、交叉喂养动态和个体间变异性。
人工智能和多组学的作用
机器学习模型可以整合多组学数据，结合遗传学、微生物特征、代谢物、临床标志物和生活方式变量，以预测哪些个体更可能对特定干预措施产生反应。例如，与基于卡路里的方法相比，AI驱动的模型通过整合微生物组特征已被证明能提供更好的餐后血糖反应预测。然而，作者强调，这些方法在很大程度上仍是预测性和探索性的，在能够常规用于临床实践之前，需要广泛验证、透明度和真实世界测试。
精准医学如何赋能微生物组疗法
该观点文章总结道，基于微生物组的干预措施中的转化差距反映了从关联性菌群失调研究转向因果性、基于功能的机制的困难，而非微生物组科学本身的失败。这一差距源于生物复杂性、生态弹性、方法学差异和监管模糊性共同作用，限制了原本引人注目的临床前发现的可扩展性。证明因果关系仍然困难且昂贵，通常需要在多个模型和队列的复杂实验中进行功能增益和缺失研究。
作者认为，该领域的未来在于精准医学，其中患者基于功能生物标志物、标准化方法和经过严格验证的人工智能工具被分为"受益者"和"非受益者"。
通过关注微生物功能而非详尽的物种目录，并通过接纳生物复杂性而非简化它，该领域可以逐渐将二十年的微生物组研究转化为可靠、情境感知和具有临床意义的策略。
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