本期《Blood》杂志中，Matteini等人研究表明，骨髓内皮细胞(BMECs)随年龄增长而减少表达Jagged2(J2)，通过促进衰老过程中Notch信号的cis抑制，损害了造血干细胞(HSC)的极性、不对称细胞分裂(ACD)和再生潜能。
这项研究巧妙地整合了数十年的观察结果，提出J2/Notch相互作用是造血干细胞分裂对称性和衰老的关键调节因子，并提供了可能指导恢复老化造血系统再生功能策略的见解。
通过结合高分辨率三维多色成像技术（用于捕获固定骨样本中分裂的造血干细胞）与先进的基因模型，作者剖析了调节造血干细胞功能的内在和外在机制之间的相互作用，重点关注Notch信号动态和骨髓血管微环境的作用。
在第一组实验中，Matteini等人使用Hes1p-2dEGFP报告小鼠来可视化造血干细胞中快速的Notch激活-去激活循环，同时使用VEGFR3Cre驱动的窦状内皮中J2的诱导性缺失。他们的结果表明，Notch信号在造血干细胞群体中异质性激活：大多数Notch活性的造血干细胞位于J2+窦状血管附近，并表现出更高水平的H4K16ac，这是一种与极性相关的表观遗传标记，先前已被证明与再生潜能相关。深入探索后，作者观察到小鼠窦状内皮J2缺失不仅导致造血干细胞从窦状微环境移位，还使造血干细胞数量翻倍，同时降低极性（H4K16ac）并增加分裂对。这些观察结果促使研究者探究J2/Notch破坏是否扰乱不对称细胞分裂。不对称细胞分裂被公认为一种平衡自我更新和分化的基础机制，从而在各种干细胞系统和生物体中维持稳定的干细胞池。然而，由于造血干细胞的稀有性和难以长期追踪子细胞命运，记录造血系统中的不对称细胞分裂在技术上一直具有挑战性。直到最近，得益于活细胞成像和基因谱系追踪技术的进步，才直接在造血干细胞中证明了不对称细胞分裂。尽管如此，当前方法仍然具有挑战性，主要局限于体外活细胞成像或对固定组织中分裂的造血干细胞进行快照分析。
鉴于这些限制，作者在Notch信号破坏背景下探究不对称细胞分裂的努力尤为有价值。他们提供了令人信服的证据，表明尽管在野生型条件下造血干细胞分裂不频繁且主要是不对称的，但在缺乏窦状J2的情况下，H4K16ac对称分裂的频率显著增加。考虑到Notch在调节其他细胞系统中不对称细胞分裂的公认作用，这些发现尤其值得注意。这些数据强化了内皮来源的Notch信号在维持造血干细胞极性和分裂不对称性方面的重要性，同时也突显了微环境来源的J2信号与干细胞命运决定之间的功能联系。值得注意的是，这项工作为在不同小鼠遗传和生理背景下研究造血干细胞不对称细胞分裂提供了有力框架，扩展了实验工具包，以剖析微环境信号如何在体内塑造干细胞行为。
为了探究改变的不对称细胞分裂是否影响造血干细胞命运，作者采用了一种优雅的方法，使用Fgd5ZsGreen-TdTomato模型，能够同时识别造血干细胞（ZsGreen+）和追踪子代谱系（TdTomato+）。在移植实验中，内皮J2缺失增加了髓系偏向造血干细胞的聚类和频率，同时减少了定向祖细胞和成熟血细胞的产生。这些数据与早期发现一致，即Notch激活在体外抑制小鼠和人类CD34+细胞的髓系分化，并在体内增强小鼠造血干细胞的自我更新。
总体而言，这项研究建立并推进了该领域的发展，始于首次证明人类骨髓内皮细胞表达J2并通过细胞间接触和Notch信号在体外维持CD34+祖细胞的多能性。早期工作为J2-Notch轴提供了基础证据，后来在体内得到证实，其中内皮J2激活造血干细胞中的Notch并促进骨髓抑制后的造血恢复。在本研究中，Matteini等人增加了空间和功能分辨率，将Notch信号强度、不对称细胞分裂和再生潜能联系起来，同时揭示了造血干细胞群体中异质性的Notch活性，这可能构成群体水平波动和功能多样性的基础。
一个引人入胜的开放问题是细胞周期动力学如何与Notch调控的不对称细胞分裂和细胞命运相交。尽管Notch通常增强成体干细胞/祖细胞的细胞周期，但它在平衡造血干细胞自我更新和分化中的确切作用仍不清楚。Notch可能使造血干细胞为应激诱导的增殖做准备，或通过改变动力学来调节命运，例如，通过缩短G1期并减少对分化信号有反应的细胞比例，正如Pardee所假设并在一些研究中报道的那样。
这项工作的关键方面是其与衰老的联系，突出表现在发现衰老造血干细胞中从J2介导的trans-激活到J2 cis抑制的转换。衰老组织的一个标志是内皮功能障碍，它破坏了干细胞稳态；在骨髓中，这表现为小动脉退化和H型内皮细胞的丧失，减少了Jagged配体的可用性。针对Notch受体参与减少，Matteini等人发现造血干细胞自身上调J2配体。虽然这可以在某些细胞中增强Notch trans-激活，但在其他细胞中，例如本例中的造血干细胞，它导致Notch cis抑制，这与Thambyrajah等人在胚胎造血发育过程中提出的范式一致，并被Matteini等人讨论。
总之，这些发现表明窦状J2的缺失模拟了骨髓衰老，导致造血干细胞从窦状血管移位，J2驱动的Notch cis失活增加，对称分裂增强，髓系偏向，最终导致再生能力丧失。
总之，Matteini等人确定内皮J2通过细胞外在和细胞内在的Notch信号传导，是造血干细胞极性和命运的关键调节因子。他们表明，衰老将J2的作用从激活转变为抑制，将微环境重塑和Notch信号改变与干细胞衰退联系起来。尽管尚不清楚相同机制是否适用于人类造血干细胞，但这些发现为理解造血干细胞衰老提供了新框架，并提出了通过恢复支持平衡自我更新的内皮-造血干细胞相互作用来恢复老化造血系统功能的潜在策略。
利益冲突声明：作者声明不存在竞争性财务利益。
参考文献
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