新研究揭示，靶向CLEC4E受体并重塑肠道代谢物轴为炎症性肠病提供了一条有前景的治疗途径。
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，严重影响生活质量并增加结直肠癌风险。尽管现有治疗方法，许多患者仍遭受副作用或对当前疗法产生耐药性。发表在《iMetaMed》期刊上的一项新研究确定了一种有前景的双管齐下治疗策略，使用依维莫司（Eve），一种选择性mTORC1抑制剂，传统上用于肿瘤学和移植医学。
研究团队利用实验模型探究了依维莫司治疗UC的潜力。研究表明，依维莫司通过两种独特但互补的机制缓解结肠炎症状——包括体重减轻、组织损伤和炎症——即抑制特定炎症信号传导和重塑肠道生态系统。
阻断炎症触发
研究人员发现，在结肠炎中，一种名为CLEC4E的蛋白质表达显著升高。CLEC4E主要存在于巨噬细胞（免疫细胞）上，作为NF-κB信号通路的触发器，该通路驱动促炎细胞因子的释放。研究表明，依维莫司有效抑制CLEC4E/Syk/NF-κB信号轴。通过阻断这一通路，该药物减少了炎症分子的产生并防止了p65的核转位，这是炎症反应中的关键步骤。
为验证这一机制，研究团队使用了CLEC4E激动剂。当CLEC4E通路被人为重新激活时，依维莫司的保护作用消失，证实该受体是药物抗炎功效的关键靶点。
重塑肠道微生物群与代谢物
除对免疫细胞的直接影响外，研究发现依维莫司显著改变了肠道微生物群的组成。在UC中，肠道微生物组常处于失调状态，特征是多样性和有益细菌的丧失。依维莫司治疗恢复了微生物多样性，并特异性地富集了如嗜酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）等有益菌种。
代谢组学分析显示，这种微生物群的变化导致丙酸水平升高，丙酸是一种以其肠道保护特性著称的短链脂肪酸。研究表明，丙酸通过抑制炎症和增强肠上皮屏障，模拟了依维莫司的效果。
可转移的保护作用
研究人员利用粪便微生物群移植（FMT）证明了微生物组的因果作用。将依维莫司治疗供体的肠道微生物群移植给受体对象，提供了对结肠炎的保护，改善了屏障完整性并减少了炎症。相反，用抗生素耗尽肠道微生物群消除了依维莫司的治疗效果，突显了该药物部分依赖于微生物组发挥作用。
临床意义
本研究提供了全面证据，证明依维莫司通过双重机制保护 against 溃疡性结肠炎：抑制CLEC4E驱动的炎症和重塑肠道微生物群-代谢物轴。这些发现突显了该药物的治疗潜力，并建议靶向炎症的上游调节因子同时恢复代谢稳态，可能是UC管理中临床转化的关键策略。
【全文结束】
