一项由斯坦福医学院主导的研究发现，注射一种能阻断与衰老相关蛋白质活性的药物，可以逆转老年小鼠膝关节中自然发生的软骨损失。该治疗还能预防类似运动员或业余运动爱好者常发生的前交叉韧带撕裂后关节炎的发展。目前，一种口服版本的治疗药物已进入临床试验，目标是治疗与年龄相关的肌肉无力。
来自膝关节置换手术的人体组织样本——包括关节中的细胞外支架（即基质）以及生成软骨的软骨细胞——在接受治疗后也通过生成新的功能性软骨作出反应。
研究结果表明，可能可以通过口服药物或局部注射来再生因衰老或关节炎而丧失的软骨，从而避免膝关节和髋关节置换手术的必要性。
该治疗直接针对骨关节炎的病因，这是一种影响美国五分之一成年人的退行性关节疾病，每年直接医疗费用估计约为650亿美元。目前尚无药物能够减缓或逆转该疾病；骨关节炎的主要治疗方法是止痛和手术置换受影响的关节。
这种蛋白质——15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）——因其在人体衰老过程中普遍性增加而被称为"衰老酶"，是衰老的主调控因子。研究人员在2023年鉴定出的衰老酶也会导致组织功能丧失。它们是小鼠与年龄相关的肌肉力量丧失的主要原因。使用小分子阻断15-PGDH的功能会使老年动物的肌肉质量和耐力增加。相反，在幼鼠中表达15-PGDH会导致其肌肉萎缩和变弱。该衰老酶还被发现与骨骼、神经和血细胞的再生有关。
在所有这些组织中，再生是由于组织特异性干细胞的增殖和特化增加所致。然而，软骨细胞改变其基因表达模式，以在没有干细胞参与的情况下呈现更年轻的状态。
"这是一种再生成人组织的新方法，对治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，"微生物学和免疫学教授海伦·布劳博士说，"我们原本在寻找干细胞，但它们显然没有参与。这非常令人兴奋。"
布劳博士负责巴克斯特干细胞生物学实验室，是唐纳德·E·和德莉娅·B·巴克斯特基金会教授；尼迪·布塔尼博士是骨科手术副教授，两人是这项研究的高级作者。该研究于11月27日在线发表在《科学》杂志上。骨科手术讲师玛姆塔·辛格拉博士和前博士后学者王宇欣（威尔）博士是该研究的主要作者。王博士现为圣地亚哥桑福德·伯纳姆研究所的助理教授。
"显著再生"
"数百万人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀，"布塔尼说，"这是一个巨大的未满足医疗需求。迄今为止，还没有一种药物能直接治疗软骨损失的原因。但这种衰老酶抑制剂导致了软骨的显著再生，其效果超过了以往报道的任何其他药物或干预措施。"
人体内有三种主要类型的软骨。一种是弹性软骨，柔软且有弹性，形成外耳等结构。第二种是纤维软骨，致密而坚韧，在脊柱椎骨之间等区域吸收冲击。第三种是透明软骨，光滑而有光泽，在踝关节、髋关节、肩关节和膝关节部分提供低摩擦表面，以实现润滑和灵活性。透明软骨——也称为关节软骨——是骨关节炎最常影响的软骨。
当关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时，就会发生骨关节炎。软骨细胞开始释放促炎分子并分解胶原蛋白，胶原蛋白是软骨的主要结构蛋白。当胶原蛋白流失时，软骨变薄和软化；伴随的炎症导致关节肿胀和疼痛，这是该疾病的标志。在正常情况下，关节软骨很少再生。尽管已在骨骼中发现一些能够生成软骨的假定干细胞或祖细胞群体，但在关节软骨中鉴定类似细胞群体的尝试均未成功。
"这是一种再生成人组织的新方法，对治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景。"
布劳实验室的先前研究表明，一种称为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞功能至关重要。15-PGDH会降解前列腺素E2。抑制15-PGDH活性或增加前列腺素E2水平，可支持年轻小鼠受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的再生。
布劳、布塔尼及其同事想知道15-PGDH是否也在衰老软骨和关节中发挥作用。他们想知道类似的通路是否会导致因衰老或损伤而引起的软骨流失。当他们比较年轻和老年小鼠膝关节软骨中15-PGDH的含量时，他们发现，与其他组织一样，这种衰老酶的水平随年龄增长约增加两倍。
接下来，他们对老年动物进行实验，注射一种抑制15-PGDH活性的小分子药物——首先注射到腹部，影响整个身体，然后直接注射到关节内。在每种情况下，膝关节软骨——与年轻小鼠相比，老年动物的膝关节软骨明显更薄且功能较差——在整个关节表面增厚。进一步的实验证实，关节中的软骨细胞正在生成透明软骨或关节软骨，而非功能较差的纤维软骨。
"老年小鼠中如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，"布塔尼说，"效果非常显著。"
处理前交叉韧带撕裂
在患有类似前交叉韧带撕裂膝关节损伤的动物中也观察到类似结果，这种撕裂经常发生在参与足球、篮球和滑雪等需要突然转向、停止或跳跃运动的人群中。虽然撕裂可以通过手术修复，但约50%的人在15年内会在受伤关节中发展为骨关节炎。
研究人员发现，受伤后每周注射两次该衰老酶抑制剂，持续四周，可显著降低小鼠发展骨关节炎的几率。用对照药物治疗的动物，其15-PGDH水平比未受伤的同伴高两倍，并在四周内发展为骨关节炎。
用衰老酶抑制剂治疗的动物也表现得更为正常，对受影响腿部的爪子施加的重量比未治疗动物更多。
"有趣的是，前列腺素E2已被证实与炎症和疼痛有关，"布劳说，"但这项研究表明，在正常生物水平下，前列腺素E2的小幅增加可以促进再生。"
对老年小鼠和年轻小鼠关节中软骨细胞的更深入研究表明，老年软骨细胞表达了更多参与炎症和透明软骨转化为不需要的骨组织的有害基因，而参与软骨发育的基因表达较少。
研究人员还能够确定在治疗后改变其基因表达模式的老年软骨细胞的亚类别。其中一类表达15-PGDH和参与软骨降解的基因，治疗后其比例从8%降至3%。另一类不表达15-PGDH，但表达参与纤维软骨生成的基因，其比例也从16%降至8%。第三类群体不产生15-PGDH，而表达参与透明软骨形成和维持其功能所需的细胞外基质的基因，治疗后其比例从22%增至42%。这些发现表明，治疗后基因表达总体上向更年轻的软骨组成转变——且无需干细胞或祖细胞的参与。
最后，研究人员研究了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上取出的人类软骨组织。用15-PGDH抑制剂处理一周的组织，其15-PGDH表达软骨细胞水平较低，软骨降解和纤维软骨基因水平低于对照组织，并开始再生关节软骨。
"这一机制非常引人注目，真正改变了我们对组织再生如何发生的看法，"布塔尼说，"很明显，软骨中已经存在大量细胞正在改变其基因表达模式。通过针对这些细胞进行再生，我们在临床上可能会产生更大的整体影响。"
布劳补充道："针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验已表明，它在健康志愿者中是安全且有效的。我们希望很快能启动类似的试验，测试其在软骨再生中的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，再生现有软骨并避免关节置换。"
来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、巴克斯特干细胞生物学基金会、李嘉诚基金会、斯坦福心血管研究所、银河研究基金会、加拿大卫生研究院、斯坦福转化研究和应用医学试点基金、葛兰素史克詹姆斯·布莱克博士后奖学金以及斯坦福院长博士后奖学金资助。
布劳、布塔尼和其他合著者是斯坦福大学持有的关于15-PGDH在软骨中的抑制以及组织和器官 rejuvenation（再生）的专利申请的发明人，这些专利已授权给Epirium Bio公司。布劳是Myoforte/Epirium的联合创始人，并在该公司持有股权和股票期权。
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