今天早些时候，在我撰写本文时，我在一个科学会议上站在200名观众面前，向一个女性健康小组的一位医生提出了一个意想不到的问题：
你会给服用他汀类药物的女性开沙丁鱼吗？
我是认真的。我真的这么做了。
你可以在评论中查看证人证词，我相信它们会出现——包括那位医生本人，安妮特·博斯沃思博士，你们有些人认识她。
到本文结束时，我想你会确信答案应该是：是的。
更重要的是，你将理解为什么——这是每个医生都应该知道的生物学知识，但几乎没有人知道。
这是因为……
他汀类药物是性别歧视的。
这只是夸张地说他汀类药物具有意图性。但现实是，他汀类药物对女性的不利影响比男性更大。
由于历史原因，这种差异在很大程度上被掩盖了。
但揭示“如何”发生，可能会提供具有深远健康意义的见解——不仅对女性，而且对我们所有人，无论我们的染色体组成如何。
*而且，对于阅读本文的“XY”染色体持有者：如果你现在停止阅读……你就是性别歧视者。
路线图
- 背景：历史试验中的性别偏差
- 小鼠数据：一个女性特异性的信号
- 机制：DHA和线粒体功能障碍
- 如何逆转损伤
- “X”因素
- 人类数据：DHA下降，血糖升高
- 可操作的策略：基于科学的方法来抵消他汀类药物的危害
背景：历史试验中的性别偏差
在进入主要研究之前，一些背景知识是必不可少的。
许多基础的心血管试验——尤其是在20世纪70年代和80年代进行的——主要招募了中年男性。
为什么？有几个原因（没有一个是好的）。
- 首先，心脏病被错误地认为主要是一种男性疾病。
- 其次，研究者也希望获得“更干净”的风险状况，由于激素波动和对怀孕的担忧，排除了绝经前女性。
在某些情况下，女性被完全排除在外，例如在西苏格兰冠心病预防研究试验中。在其他试验中，例如斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究试验，女性虽然被纳入，但占比很低。
这引发了一系列问题：
- 女性是否同样从他汀类药物中获益？
- 她们是否受到不成比例的伤害？
- 如果是这样，这对我们所有人有什么启示？
更多近期数据表明，这不是一个微不足道的问题。
一项2022年对176项他汀类药物试验的荟萃分析确定，女性性别是发生他汀类药物不耐受的最强风险因素。
与男性相比，接受他汀类药物治疗的女性新发糖尿病的风险也更高。
*他汀类药物与安慰剂试验中女性比例与糖尿病发生风险之间的荟萃回归。女性比例越高，新发糖尿病的风险越高。
为什么他汀类药物是性别歧视的？
进入一项发表在《自然通讯》上的研究，题为“X染色体剂量驱动他汀类药物诱导的血糖异常和线粒体功能障碍”。
标题揭示了核心论点。
你所携带的X染色体数量（“X染色体剂量”）——女性两条（XX），男性一条（XY）——似乎决定了你在血糖调节（“血糖异常”）和线粒体健康（“线粒体功能障碍”）方面受他汀类药物负面影响的程度。
但“如何”——机制的故事——才是事情变得特别引人入胜的地方。
一个意想不到的角色出现了：欧米伽-3脂肪，DHA。
你可能认为DHA是专门用于大脑健康的，但它的作用远不止于此。
DHA是一种信号分子，在炎症、抗氧化防御和线粒体功能中具有多种作用。
其中一个关键发现——在人类和动物中都有观察到——是他汀类药物治疗会降低DHA水平，尤其是在女性中。
我们先从小鼠数据开始，然后再回到人类。
小鼠数据：一个清晰的女性特异性信号
研究人员用他汀类药物治疗小鼠（下图中虚线柱状图）。
在一个月内，雌性小鼠（红色柱状图）出现了显著的空腹血糖升高（左图）和肌肉无力——握力大约下降了20%（中图）。
接受相同他汀类药物治疗的雄性小鼠（蓝色柱状图）没有表现出握力下降。这是一个纯粹的女性现象。
接受他汀类药物治疗的雌性小鼠的线粒体DNA水平也较低（右图）。
所有这些都发生在DHA显著降低的背景下。
所以，稍作停顿：雌性小鼠比雄性小鼠更多地表现出他汀类药物的不良后果：
- 空腹血糖升高
- 肌肉无力
- 线粒体DNA减少
- 欧米伽-3脂肪酸DHA大幅下降
在StayCurious Metabolism*付费会员可获得的本文剩余部分，我们将深入探讨：
- 机制：他汀类药物如何消耗DHA并损害线粒体功能
- 解决方案：有证据表明这种损伤可以逆转
- 问题：为什么女性受他汀类药物伤害更大？
- 证实动物中观察到信号的人类数据。
- 可操作的见解：抵消他汀类药物相关危害的高收益、实用策略——不仅仅是“吃鱼油”。
如果你是一个重视细致科学、喜欢提出难题（并且不性别歧视）的人，欢迎加入一个真正好奇的社区。
机制：他汀类药物如何消耗DHA并破坏线粒体
我省略那些繁琐的细节，给你一个总结，以及一幅医生笔迹的手绘草图。
他汀类药物会降低合成DHA所需的酶的水平，导致DHA减少。
DHA具有抗炎作用，并支持抗氧化功能，包括增强人体关键的抗氧化防御系统之一——谷胱甘肽。
它对于线粒体功能也至关重要。
因此，消耗DHA会导致炎症、氧化应激，并损害线粒体。这样，他汀类药物治疗可能导致肌肉疼痛和无力、血糖调节异常，并最终增加糖尿病风险。
如果这个模型是正确的，那么补充DHA应该会减轻这个问题。
原理验证：补充DHA逆转损伤
确实，当小鼠在他汀类药物治疗的同时补充鱼油时，血糖调节得到改善（血糖曲线降低），握力也恢复了。
换句话说，一旦确定了机制——他汀类药物诱导的DHA消耗——就可以通过恢复DHA水平来纠正问题，至少在动物身上是这样。
现在，我知道你想要人类数据。但在我们讨论之前，我们必须解决这个价值万亿美元的问题……
为什么女性受害最深？
答案似乎在于X染色体上。
X染色体比Y染色体大得多，包含更多基因。其中一个基因编码一种名为KDM5C的组蛋白去甲基化酶。
KDM5C负向调节脂肪酸生物合成，包括欧米伽-3的产生。
如果女性往往比男性具有更高的功能性KDM5C剂量，这就为药物-性别相互作用奠定了基础：他汀类药物通过女性较高的X染色体基因剂量，更能抑制DHA合成。
现在来说点奇怪的事！
在动物模型中，研究人员可以进行精妙的实验，将基因组性别与性腺性别分开。你可以培育出具有XX或XY染色体的小鼠，然后交换卵巢和睾丸，以区分染色体效应和激素效应。
这是一种强大的方法……也是一种让我庆幸自己不是老鼠的方法。
长话短说：当他们控制性腺并分离出X染色体剂量时，确实是第二个X染色体的存在预示了对他汀类药物更差的代谢反应。
*细节说明（可跳过）：对于了解情况的人来说，你们可能想知道X失活？在雌性哺乳动物中，两条X染色体中的一条在很大程度上是沉默的。但这个过程并不完美。大约20%的“沉默”X染色体上的基因逃逸失活并保持转录活性。这种现象——X染色体失活逃逸——意味着对于某些基因，女性的有效基因剂量实际上高于男性。Kdm5c就是这些基因之一。是的，这很令人困惑。但其含义很简单：女性可能对负向调节脂肪酸合成（包括DHA）的基因具有更高的有效表达。在此基础上再加入他汀类药物——进一步损害DHA的产生——你就有了一个生物学上合理的解释，说明为什么女性会经历不成比例的血糖异常、线粒体功能障碍和他汀类药物不耐受。
人类数据：DHA下降，血糖升高
现在，为了将这一切联系起来，研究人员开始对人类进行研究。
他们评估了服用40毫克阿托伐他汀10周的男性和女性，测量了欧米伽-3脂肪酸DHA和EPA的变化。
他汀类药物治疗降低了男女双方的DHA水平——但女性的下降幅度大约是男性的两倍。
重要的是，女性在10周内血糖水平出现了特异性升高。
此外，当研究人员观察那些因他汀类药物而DHA下降的个体时，他们发现了一个明确的相关性：DHA下降幅度越大，血糖升高幅度越大。
用通俗的话说，DHA下降得越多，血糖上升得越多。
为了给我们正在构建的这个数据圣代再添一颗樱桃，研究人员还询问了他汀类药物是否损害了易感女性的线粒体功能。
在活体人类中直接测量线粒体活性在技术上具有挑战性，因此他们采用了一种变通方法：他们从易患新发糖尿病的个体中提取干细胞，将这些细胞暴露于他汀类药物中，然后评估线粒体功能。
结果如何？
他汀类药物治疗损害了线粒体电子传递链四个复合体中的三个——这正是负责细胞能量产生的机制。
这种模式与在雌性小鼠中观察到的结果一致。在这种情况下，在人类男性中没有观察到同样的线粒体损伤。
综上所述，动物和人类数据趋于一致：
- 他汀类药物降低DHA
- DHA的下降与血糖的上升相关
- 其他下游效应包括线粒体功能障碍和肌肉疼痛/无力
这让我们回到了最初的挫折——以及机遇。
抵消他汀类药物代谢危害的可操作策略
这里的机遇是显而易见的。数千万女性正在服用他汀类药物。即使她们选择继续服用这种药物——而不是换用一种可能对线粒体和血糖控制破坏性较小的替代药物——也有降低风险的策略。
DHA（鱼油）
基于这些数据，最简单的干预措施就是DHA。
虽然某些形式的DHA被设计成优先进入大脑，但标准的高质量鱼油补充剂在这种情况下就足够了。作为一般指南，我建议每天至少摄入1.5克的EPA和DHA总和。
简单地说：补充鱼油应该能降低肌肉疼痛和新发糖尿病的风险，尤其是在服用他汀类药物的女性中。
为了完善这个方案，还有几种额外的补充剂值得一提。
辅酶Q10
通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类药物不仅减少胆固醇合成，还减少辅酶Q10的产生——辅酶Q10是一种必需的线粒体电子载体和抗氧化剂。
这就是为什么许多服用他汀类药物的患者也被建议服用辅酶Q10。任何配方良好的辅酶Q10都可能有所帮助，尽管以“植物磷脂复合物”形式提供的辅酶Q10通常具有更好的生物利用度。
TUDCA（牛磺熊去氧胆酸）
TUDCA具有独立的心脏保护特性，包括减少动脉炎症，并在动物模型中减少斑块积聚。但它可能在这里也因另一个原因而相关。
已证明他汀类药物会降低人类的GLP-1水平，从而导致血糖异常和糖尿病风险。这似乎涉及微生物组和胆汁酸信号的改变——特别是UDCA的变化。TUDCA本质上是UDCA与牛磺酸结合形成的。
补充TUDCA会提高UDCA水平，并且至少在理论上，可能会削弱他汀类药物诱导的GLP-1降低。
因此，对于考虑使用他汀类药物的医生——或已经在服用他汀类药物的患者——出现了一个潜在辅助方案，以抵消一些意外的代谢后果：DHA、辅酶Q10和TUDCA。
退一步说，我的目标不是开出具体处方。我在这里不是要告诉你服用他汀类药物或不服用他汀类药物。这个决定应该由你和你的医生共同决定。
我的目标仅仅是提供数据，以便你能做出完全知情的选择——并且，如果你选择他汀类药物治疗，尽可能明智地减轻潜在的负面影响。
就个人而言，我认为这是一个相当合理的立场。
最后的评论
这让我们回到我今天早些时候向小组中那位医生提出的问题：
你会给服用他汀类药物的女性开沙丁鱼吗？
在当时，这听起来可能是个奇怪的问题。甚至可能有点恶作剧。（好吧，我确实有点爱惹麻烦。）
但在浏览了这些数据之后，这个问题听起来就不那么奇怪了。
它听起来很明显。
如果一种药物降低DHA……并且如果DHA支持线粒体功能和血糖调节……并且如果女性——由于她们的X染色体生物学——对这种消耗特别敏感……那么补充DHA（通过沙丁鱼或其他方式）只是闭合了一个机制回路。
几十年来，我们实践的循证医学是建立在不完全具有代表性的证据之上的。
当你更仔细地观察时——当你真正询问基于男性的结论是否同样适用于女性时——你就会开始看到隐藏在众目睽睽之下的生物学差异。
令人鼓舞的是，一旦机制变得可见，解决方案往往变得简单，尽管有时出乎意料。比如给服用他汀类药物的女性开沙丁鱼。
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