早期妊娠依赖于一系列精妙的协调动作。在胎盘能够滋养发育中的胎儿之前，胚胎必须牢固地“着陆”并与母体的血液供应建立连接——这一过程由一群特化的免疫细胞——子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）引导。
一项由美国国立卫生研究院支持、阿拉巴马大学伯明翰分校开展的新同行评审研究，今日发表于《科学转化医学》，揭示了NFAT这一免疫开关在成功妊娠中的关键作用：它帮助uNK细胞在子宫内定居并执行重要的引导工作。当该开关被调低时，更少的自然杀伤细胞能够进入子宫，进而可能引发妊娠并发症。
“这一发现开启了一扇全新的窗口，让我们了解免疫系统如何支持健康妊娠，”该研究的主要作者、医学博士Paige Porrett说。她也是阿拉巴马大学伯明翰分校Marnix E. Heersink医学院的外科学和妇产科学教授、Vera Hauptfeld‑Dolejsek移植免疫学讲座教授。“看到NFAT作为子宫NK细胞的驻留开关令人惊讶，这为我们提供了关于某些妊娠为何会走向并发症的具体线索。这打开了一个全新的研究领域。”
为何重要
该发现为子痫前期、着床失败、胎盘血流不足以及部分早期妊娠丢失的生物学机制提供了新见解——这些病症影响许多妊娠患者，而不仅仅是接受过器官移植的人群。
研究团队在子宫移植方面的专长为研究妊娠中的免疫环境提供了独特机会。但他们发现的机制似乎是人类胎盘发育的基础部分。
“这不仅仅是移植的故事，”Porrett说。“我们以移植作为透镜，但这一生物学过程可能映射到正常妊娠和高危妊娠上。这项工作的潜在受益者是所有妊娠患者。”
核心发现概览
- 新的免疫开关：研究人员确定NFAT是控制子宫NK细胞成为组织驻留细胞的关键调节因子——这是胎盘健康形成所必需的步骤。
- 直接临床相关性：特定组织驻留uNK细胞亚群的丢失与母体血管灌注不良相关——这是子痫前期、胎盘血流差及其他妊娠并发症中常见的病理模式。
- 通路如何运作：早期驻留信号（AP-1驱动程序）和后期黏附通路（TGF-β激活整合素）似乎都依赖NFAT活性。
- 药物信号：在实验室模型中，将他克莫司（一种广泛用于移植患者的NFAT阻断药物）暴露于健康uNK细胞，会减少uNK驻留所需的关键黏附分子，这与在并发症妊娠中观察到的模式一致。
研究人员发现了什么
UAB的科学家发现NFAT控制着uNK细胞是否成为“组织驻留细胞”——这是让它们留在子宫内膜并重塑母体血管以支持早期胎盘生长的必要步骤。在此之前，NFAT已知在T细胞中发挥作用，但从未在子宫NK细胞或妊娠背景下被描述过。
“这是一条我们之前不知道的、让免疫细胞成为驻留细胞的新通路，”Porrett说。“我们现在在人类中证明，以前只在老鼠身上观察到的生物学同样适用。因此，这打开了一个全新的研究世界。”
技术让不可见变为可见
研究团队使用了单细胞RNA测序——一种强大的现代工具，可以测量每个细胞中每个基因的活性。这种精细程度使研究人员能够看到数千个细胞中基因程序的动态变化，这是旧方法无法捕捉的，尤其是在子宫这样动态的组织中。
“单细胞测序让我们能够逐个细胞地看到正在变化的基因程序，”Porrett说。“你需要那种分辨率才能识别出这样的通路。”
重新思考妊娠中广泛使用的药物
该研究还提出了关于他克莫司的重要科学问题。他克莫司是一种标准免疫抑制药物，几乎所有实体器官移植受者都在服用。尽管他克莫司在预防排斥反应方面非常有效，而且此前的研究早已表明它不会增加出生缺陷风险，但新发现提示，使用该药物降低NFAT信号可能增加胎盘并发症的风险。
“他克莫司效果非常好，但现在我们找到了一个生物学理由来重新考虑如何在妊娠期间使用它，”Porrett说。“我们必须努力为妊娠患者找到更安全的替代方案，同时仍能预防排斥反应。”
研究人员强调，不应仅基于这项研究就更改任何用药方案。相反，这些发现为下一阶段的研究提供了机制基础：寻找能够同时保护妊娠和移植器官的替代药物或给药时机策略。
“这是一个平衡，”Porrett说。“他克莫司是一匹工作马，任何改变都必须基于证据。”
这一发现打开了什么大门
- 更好的早期预警生物标志物：有可能开发血液或组织标志物，反映uNK的“驻留特征”（NFAT/AP-1/TGF-β活性；黏附和整合素谱），用于早期检测胎盘功能障碍或子痫前期风险。
- 靶向疗法：未来的治疗可能旨在支持uNK驻留，要么通过调整免疫调节药物暴露（如他克莫司），要么通过设计保护或增强胎盘发育所必需的黏附/整合素通路的疗法。
下一步计划
除移植受者外，研究人员表示，这项工作为理解非免疫受损患者的妊娠并发症开辟了新途径。研究团队计划绘制免疫抑制药物如何影响子宫中其他免疫细胞和非免疫细胞类型——包括间质细胞和上皮细胞——以了解更广泛的生物学图景。
“这些人类数据很有力，但主要是相关性，”Porrett说。“我们需要验证因果关系，并了解其他子宫细胞类型如何反应。这是摆在我们面前的艰巨工作——也是我们将发现转化为更好结果的途径。”
Porrett这项研究的共同作者包括来自UAB的Rebecca Asiimwe、Brittney Knott、Morgan E. Greene、Emma D. Wright、Markayla Bell、Daniel Epstein、Stefani D. Yates、Samantha Fry、Emily Boydston Procópio、Stephanie Clevenger、Jayme E. Locke、Brian E. Brocato、Constantine M. Burgan、Richard Burney、Nitin Arora、Virginia E. Duncan、Holly E. Richter、Deidre Gunn和Shawn C. Little；来自宾夕法尼亚大学的Michael V. Gonzalez；以及来自俄亥俄州立大学的Aharon G. Freud。
该研究获得了美国国立卫生研究院（R01AI177369、R01AI145905、R01CA208353、F31HD114429和T32GM135028）、UAB女性生殖健康中心、UAB AMC 21基金、UAB Heersink医学院启动基金以及美国癌症研究协会研究学者基金（RSG-23-1153857-01-IBCD）的支持。
与Paige Porrett的问答
UAB的研究人员发现了一个以前隐藏的免疫通路，显示一种名为NFAT的分子如何帮助子宫自然杀伤细胞支持早期胎盘发育——这一发现重塑了我们对妊娠健康和子痫前期等并发症的理解。以下是Paige Porrett博士关于这一发现如何产生、为何重要以及未来诊断和治疗意义的问答。
问：发现了什么？
答：阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现NFAT分子像一个“开关”，帮助免疫细胞定居在子宫中并支持胎盘发育。当这个开关工作不佳时，那些免疫细胞在发育中的胎盘附近可能变少，这可能潜在地影响它们与胎盘的相互作用，进而可能危及妊娠健康——这一关系尚不完全清楚。这一发现让科学家对免疫系统如何帮助妊娠获得健康开端有了新的认识。
问：确定NFAT是uNK细胞驻留的关键开关，最让您惊讶的是什么？为什么这个机制之前没有被发现？
答：最让我们惊讶的是发现NFAT——一种在另一类免疫细胞（T细胞）中研究最充分的分子——在子宫自然杀伤细胞中以全新的方式发挥作用。以前没有人看到这一点，因为旧技术无法捕捉确定单个免疫细胞如何在组织内定居所需的所有信息。借助单细胞技术，我们终于有了分辨率，首次看到这条隐藏的通路。
问：发现NFAT在uNK细胞中的作用如何改变我们对子痫前期等并发症发生机制的理解？
答：这是首次在人类中直接将子宫自然杀伤细胞的问题与子痫前期和其他胎盘疾病联系起来。现在我们已经识别出这条通路，了解该通路的丢失或功能失调是如何发生的，将有助于我们研究该通路是否可能参与其他高危妊娠。
问：这项研究对于未来如何筛查、预防或治疗与uNK细胞功能障碍相关的胎盘问题有何启示？
答：现在讨论筛查或治疗还为时过早，因为仍然需要实际的子宫组织才能看到这些变化，而我们在妊娠期间无法安全地采集这些组织。但这一发现提供了一个明确的目标，未来我们或许能够利用先进成像或其他不需要组织采样的工具来检测这些信号。这项研究帮助我们理解，未来我们需要用哪些工具来检测和评估哪些靶点。
问：您的研究团队使用了单细胞测序和其他先进工具。这些方法让您看到了哪些旧方法会遗漏的信息？
答：单细胞测序让我们能够放大到每个单个细胞，读取每个细胞开启或关闭的每一个基因——这是旧方法根本无法做到的。这给了我们足够的灵敏度，能够发现这个动态组织中随时间变化的整个基因程序，而不仅仅是单个分子。没有那种分辨率，子宫NK细胞中的这条通路将完全隐藏。
问：这些发现是否改变了我们对妊娠期间使用他克莫司等药物的看法？是否引发了关于未来剂量/时机研究的疑问？
答：是的。虽然这些发现今天不会改变治疗，但它们提出了关于他克莫司可能如何影响妊娠通路的新问题。该药物在预防排斥反应方面非常有效，且不关联出生缺陷，但现在我们有理由研究其剂量或时机是否可以优化。下一步是进行仔细的研究，探索能够同时保护移植器官的替代方案或降低暴露的策略。
问：关于uNK细胞或胎盘发育，临床医生或公众应该了解的一个重要观点是什么？
答：这是一个提高认识的机会。许多人，包括临床医生，主要将免疫细胞视为对抗感染的战士；但子宫NK细胞还在帮助构建和塑造胎盘中扮演着显著但鲜为人知的角色。子宫中的母体NK细胞如何促进胎盘健康仍不清楚。我们的工作凸显了免疫系统的重要性超出我们的想象——免疫系统不仅保护身体免受细菌和病毒的侵害，而且还以我们刚刚开始认识到的方式积极支持健康妊娠。
问：下一步计划是什么？
答：我们立即的下一步是研究我们是否能够优化或重新设计妊娠移植受者的免疫抑制方案，因为这项工作为我们提供了测试比他克莫司更安全的替代方案或降低暴露策略的理由。我们还需要绘制这些药物如何影响NK细胞之外的其他子宫细胞类型，并且需要用动物模型进行其他实验来证明因果关系，因为我们目前的发现只显示了NK细胞减少与胎盘问题之间的关联。简而言之，现在的目标是全面了解这些药物如何影响子宫，以便改善患者和妊娠的结果。
Porrett是UAB Heersink医学院外科学和妇产科学教授，以及Vera Hauptfeld‑Dolejsek移植免疫学讲座教授。
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