背景
多基因风险评分（PRS）已被证明在冠状动脉疾病（CAD）的风险预测中具有较高的准确性。然而，全局CAD PRS汇总了基因组中所有标记的联合效应，掩盖了可能对疾病解释和靶向干预至关重要的潜在遗传异质性。
方法
基于汇总水平的数据，我们根据遗传相关性识别出43个显著的CAD相关特征，并进一步根据其生物学功能将其分为八个多效性集群。随后，我们将基因组划分为2,353个近独立区域。每个区域中的变异被分配到与CAD遗传最相似的特征，并标记为对应的多效性集群。未标记的变异被归入第九个非特定集群。利用分配给每个集群的变异，我们计算了九个集群的多效性分解（PD）PRS，针对来自英国生物银行（UKBB）的407,903名欧洲血统样本。
结果
我们将CAD PRS分解为九个PD-PRS，并进一步将高CAD-PRS个体分类为九个亚组。每个PD-PRS在其对应亚组中占全局CAD-PRS的比例高于其余高CAD-PRS个体（例如，脂质-PD-PRS的比例为25.2% (0.07) vs. 10.06% (0.07)）。此外，这些亚组表现出不同的临床特征。例如，在脂质相关亚组中，脂蛋白(a) 和低密度脂蛋白胆固醇水平分别比其他高风险个体高出67.5%和18.3%。此外，还观察到血压与BP PD-PRS之间、当前吸烟与呼吸系统PD-PRS之间的显著交互作用。
结论
我们的研究结果表明，PD-PRS可能揭示高CAD-PRS个体之间显著的遗传和表型异质性。每个人的独特PD-PRS组成可以突出不同多效性区域的相对重要性，为进一步理解冠状动脉疾病的遗传机制及制定个性化干预策略提供了基础。
(全文结束)
