由巴塞罗那自治大学提供
编辑：Lisa Lock，审阅：Robert Egan
在Gad2表达的GPe神经元中重新表达Ndufs4可减少癫痫和局部小胶质细胞增多。资料来源：Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/jci187571
由巴塞罗那自治大学神经科学研究所(INc-UAB)领导的一个研究团队首次确定了线粒体疾病中一种潜在致命性癫痫的发病机制。这项基于小鼠模型的研究挑战了传统观点，即这些疾病是由全身性能量缺乏引起的，而是揭示了特定脑回路中的精确功能障碍。该研究为这种致命性癫痫的治疗铺平了道路，即通过使丘脑底核神经元的功能正常化。
线粒体疾病是一组由线粒体缺陷引起的严重疾病，线粒体是负责产生细胞能量的"机器"。它们影响约每4,300个新生儿中的1个。由于发病率低，它们被视为罕见疾病，因此用于研究的资源很少。
并非人体所有细胞都同样容易受到线粒体功能障碍的影响：能量需求较高的细胞往往更快退化。作为消耗最多能量的器官之一，大脑是最早受到严重影响的器官之一。在这方面，最常见且特别严重的症状之一是一种对常规治疗无反应的癫痫。
现在，在发表于Journal of Clinical Investigation的一项新研究中，由巴塞罗那自治大学神经科学研究所领导的研究团队能够进一步研究这种类型的癫痫。通过使用Leigh综合征（最常见的线粒体疾病之一）的小鼠模型，研究人员能够研究导致这种疾病的特定脑回路和神经变化。
由于癫痫发作涉及过度的神经激活，研究团队研究了抑制性神经元，即称为GABA能神经元（释放抑制性神经递质GABA）的神经元，假设这些神经元可能功能不正常。科学家们怀疑问题可能源于大脑自然抑制控制的丧失。
"我们提出了一个假设，即连接大脑两个关键区域——外侧苍白球(GPe)和丘脑底核(STN)的GABA能神经元中的线粒体功能障碍，可能是该回路中观察到的过度兴奋的原因，"INc-UAB研究员、该研究的第一作者Laura Sánchez-Benito解释道。
研究团队使用了两种不同的Leigh综合征小鼠模型来测试这一假设：KO模型，其中线粒体功能在整个身体中恶化，并重现了疾病的大多数症状；以及cKO模型，其中线粒体功能障碍仅影响GPe的GABA能神经元，允许隔离这种局部缺陷的影响。
通过使用先进的成像、电生理学和遗传技术，研究团队发现GPe GABA能神经元对线粒体功能障碍特别敏感，这导致它们的普遍退化。由于这些神经元负责控制STN活动，失去它们会使核团变得过度活跃，从而在动物中产生反复的癫痫发作。
相比之下，当研究团队恢复GPe线粒体功能时，癫痫发作几乎消失。小鼠寿命延长，神经系统功能表现出显著改善。"我们惊讶地发现，仅一个抑制性神经元群体的丧失就能在神经网络中扩散并引发癫痫发作，"Sánchez-Benito解释道。
"我们的研究表明，不是整个大脑在推动癫痫发作，而是恢复这些特定神经元的功能就足以大幅抑制这种致命性癫痫，"该研究的协调员、INc-UAB和巴塞罗那自治大学细胞生物学、生理学和免疫学系研究员Albert Quintana教授肯定地说。"此外，由于使用深部脑刺激使STN失活已经是一种正在使用的治疗方法，这一选择可以考虑用于Leigh综合征患者，"他总结道。
这项研究与阿利坎特神经科学研究所、瓦尔德希布伦研究所(VHIR)以及巴塞罗那自治大学生物化学和分子生物学系的研究人员合作进行，为目前在治疗癫痫发作方面没有治疗选择的线粒体疾病患者开辟了新的前景。
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