肠道微生物群——由胃肠道中的多种细菌和其他微生物组成的一个多样化的社区——在将食物转化为能量的过程中起着重要作用。
许多这些微生物遵循每日活动周期。然而，高脂饮食和其他因素会破坏这些周期，增加代谢疾病的风险。
加州大学圣地亚哥分校及其合作者最近的一项研究探讨了限时进食（TRF）是否能够恢复高脂饮食小鼠的微生物周期。TRF 限制每天的食物摄入时间窗口。通过分析微生物基因表达的日变化模式，研究人员识别出一种关键酶——胆盐水解酶（BSH），该酶似乎对代谢健康有影响。
为了测试其效果，他们将 bsh 基因插入到一种无害的肠道细菌中。接受这种改良微生物的小鼠表现出减少的体脂、改善的胰岛素敏感性和更好的血糖控制。这些结果与遵循限时进食计划的小鼠相似。这些发现可能为未来的肥胖、糖尿病和其他代谢疾病的治疗方法提供信息。该研究于2025年6月18日发表在《细胞宿主与微生物》杂志上。
为了研究TRF如何影响微生物活性，研究人员使用了宏转录组学——一种捕捉肠道微生物实时基因表达的方法。由于TRF改变了食物摄入的时间，研究人员预计它也会以传统方法可能忽略的方式影响微生物活动的时间。
他们检查了三组小鼠的微生物群活动：
- 一组小鼠在TRF下食用高脂饮食（每天八小时），
- 一组小鼠食用相同的高脂饮食，但食物供应不受限制，
- 一个对照组小鼠食用标准饮食，食物随时可用。
八周后，他们观察到以下结果：
- TRF 保护小鼠免受高脂饮食引起的代谢功能障碍。这支持了早期研究显示TRF对葡萄糖调节和体成分的积极影响。
- 宏转录组分析揭示，微生物基因活性紧密跟随食物摄入时间。这表明TRF不仅影响哪些微生物存在，还影响它们做什么以及何时做。
- TRF 部分恢复了微生物基因活性的日常周期。这些周期在持续高脂饮食的小鼠中被破坏。尽管没有完全恢复到健康对照组的水平，TRF引发了微生物行为的显著变化，特别是在与碳水化合物和脂质代谢相关的基因中。
这些功能性变化仅在RNA水平上通过宏转录组学检测到。传统的宏基因组技术只能识别微生物基因的存在，无法捕捉这些时间依赖性模式。
“通过观察RNA，我们能够捕捉这些微生物的动态变化，而宏基因组学则无法看到这些变化。”
——Stephany Flores Ramos博士，研究第一作者及加州大学圣地亚哥医学院博士后研究员
虽然数据表明TRF以有益于宿主的方式影响微生物功能，但研究人员还测试了特定的微生物活动是否直接贡献于这些益处。
“我们长期以来一直怀疑限时进食的代谢益处可能是由肠道微生物群的变化驱动的。通过这项研究，我们终于能够直接测试这个想法。”
——Amir Zarrinpar医学博士、哲学博士，研究高级作者及加州大学圣地亚哥医学院副教授
他们重点关注了胆盐水解酶（BSH）的表达，这是一种参与脂质消化和葡萄糖代谢的酶。Zarrinpar小组之前的研究表明，BSH活性可能有助于改善代谢健康。在这项研究中，TRF增加了白天肠道细菌 Dubosiella newyorkensis 中 bsh 基因的表达，这种细菌在人体中有类似的酶。
基于这一发现，研究人员设计了几种肠道细菌来表达不同版本的 bsh 基因。这些包括在高脂饮食后更活跃、正常条件下和TRF期间更活跃的变体。当在小鼠中进行测试时，只有 D. newyorkensis 的变体——在TRF期间表达更高——导致了代谢的改善。
Zarrinpar补充说：“接受这些工程细菌的小鼠有更好的血糖控制、更低的胰岛素水平、更少的体脂和更多的瘦肉组织。这表明宏转录组学可以帮助识别可能直接负责改善宿主代谢的时间依赖性微生物功能。这也展示了基于这些功能见解设计靶向微生物疗法的潜力。”
下一步将是测试这些工程细菌在由高脂饮食引起的肥胖或糖尿病小鼠模型中的效果。这将有助于确定在疾病条件下观察到的益处是否仍然有效。
“我们还计划探索我们的数据揭示的其他时间敏感的微生物基因，开发更多能改善代谢健康的工程细菌。”
——Zarrinpar总结道。
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